Родоначальником иммунотерапии рака ныне признают Уильяма Коли (William B. Coley, 1862-1936), который в 1891 году впервые внедрил стрептококковые бактерии в организм пациента с неоперабельной формой рака. В течение последующих 40 лет он вводил бактериологические препараты более чем 1000 больным. В дальнейшем, эти препараты были названы вакциной (или токсином) Коли. Коли и другие врачи, применявшие его метод, сообщали об отличных результатах, в особенности при лечении пациентов с саркомой костей и мягких тканей.
Однако методика Коли не получила при его жизни широкого распространения и не была введена во врачебную практику, несмотря на все усилия и предоставленные доказательства. И вот только теперь, когда научные исследования вновь привели к возрождению интереса к иммунотерапии, заслуги Коли перед медициной были признаны.
Уильям Брэдли Коли родился в 1862 году в одной из старинных семей Коннектикута. Он учился в Йеле и позже закончил Медицинскую Школу Гарварда в 1988-м. После университета он начал работать интерном в Мемориальном Госпитале Нью-Йорка — первой онкологической больнице в Америке.
Одной из его первых пациенток в 1890 году была 17-летняя Элизабет Дашиэл — близкий друг Джона Рокфеллера. Элизабет обратилась к Вильяму Коли по поводу опухоли на руке, впоследствии диагностированной как саркома Юинга. Несмотря на ампутацию предплечья, Элизабет умерла от множественных метастазов через 10 недель.
Такое быстрое распространение смертоносного рака глубоко потрясло Вильяма Коли. Он решил приложить все силы, чтобы найти более эффективное лечение. Он изучал истории болезней пациентов Нью-Йоркского Госпиталя и обнаружил необычный случай с одним из пациентов, который семью годами ранее имел неоперабельную форму злокачественной опухоли на шее, которая полностью регрессировала, после того как пациент заболел рожистым воспалением (или скарлатиной). Пациент был выписан за отсутствием каких-либо признаков болезни. Вильям Коли лично решил найти и осмотреть этого пациента, который проживал на Манхеттене. Через некоторое время Коли, наконец, разыскал пациента — немецкого эмигранта Штейна — и не обнаружил у него признаков остаточного рака, то есть Штейн полностью излечился от злокачественной опухоли шеи.
Коли стал изучать медицинскую литературу, и нашел указания на целый ряд аналогичных случаев, датированных разными годами начиная с XVIII века. Любопытно, что одним из таких источников был писатель Антон Чехов, некогда работавший врачом.
Коли стал выборочно заражать пациентов скарлатиной, и некоторые из них стали излечиваться от рака, хотя был и целый ряд случаев гибели пациентов от самой инфекции, поскольку рожистое воспаление само по себе – очень тяжелое заболевание.
Тогда Коли стал использовать вместо живой инфекции мертвые бактерии скарлатины, убитые нагреванием. Эффект оказался очень слабым в сравнении с живыми бактериями, но Коли продолжал экспериментировать, и наконец нашел нужную комбинацию. К мертвым бактериям, вызывающим скарлатину (Streptococcus pyogenes), он стал добавлять убитые нагреванием бактерии другой инфекции – Serratia marcescens, и добился хорошего лечебного эффекта. Итоговая смесь мертвых бактерий получила название вакцины Коли, или токсинов Коли.
Коли проводил лечение следующим образом: каждый день он вводил пациенту внутривенно раствор с вакциной Коли, после чего у пациента начиналась лихорадка, длившаяся несколько часов подряд. Такая процедура производилась над пациентами каждый день в течение периода от 3 недель до 2 месяцев.
Единственным пациентом Коли, который дожил до наших дней, является 77-летний Дональд Фоли (Donald Foley). В возрасте 13 лет у него диагностировали рак кости. После установления диагноза врачи сообщили его родителям, что он сможет прожить еще около 3 месяцев, если ему ампутируют руку. Родители Дональда отказались от ампутации и обратились к Уильяму Коли. Через 21 день ежедневных процедур произошло полное выздоровление, после чего болезнь никогда не возвращалась.
Дональд Фоли — последний пациент Уильяма Коли, доживший до наших дней
Однако методика Коли не получила при его жизни широкого распространения и не была введена во врачебную практику, несмотря на все его усилия и предоставленные доказательства. Политкорректная точка зрения на этот вопрос состоит в том, что в то время механизм действия вакцины Коли не был понятен. Но мне кажется, что эта точка зрения не полностью отражает действительность. К примеру James Ewing, босс Уильяма Коли в нью-йоркском госпитале Memorial Hospital, получил большой грант на покупку оборудования для лучевой терапии от богатого промышленника Джеймса Дугласа, и видел панацею от рака исключительно в лучевой терапии. Несмотря на успехи Коли, он наложил полный запрет на продолжение лечения раковых больных с применением вакцины Коли в Memorial Hospital.
А потом придумали химиотерапию, и о вакцине Коли совсем забыли. Единственным энтузиастом этого метода стала дочь Коли, которая основала Институт Исследования Рака в Нью-Йорке на грантовые деньги, полученные от Рокфеллера.
И вот только теперь, когда научные исследования вновь привели к возрождению интереса к иммунотерапии, заслуги Коли перед медициной были признаны. В 2008 году частная компания Coley Pharmaceutical Group, которая провела ряд интересных исследований по применению вакцины Коли, была куплена фармацевтическим гигантом Pfizer. В исследования этой вакцины также активно инвестирует другой гигант фармацевтического рынка – Sanofi-Aventis.
В настоящее время иммунотерапия признана самым перспективным направлением в лечении онкологических заболеваний. Ее сущность состоит в следующем:
Иммунная система может работать в одном из двух режимов:
- в режиме поддержания роста и жизнедеятельности клеток, и
- в режиме уничтожения клеток.
Обычно режим уничтожения включается в том случае, если система «мониторинга» обнаруживает «неправильные» клетки (например, пораженные вирусом, и т.д.). При этом иммунный ответ всякий раз формируется по-разному, в зависимости от того, что именно нужно уничтожать.
Проблема в том, что раковые клетки не идентифицируются как «неправильные», и иммунная система продолжает поддерживать их жизнедеятельность и рост. Нормальные (здоровые) клетки действуют в соответствии с программой, заложенной в их ДНК, и (несмотря на благоприятные условия, создаваемые иммунной системой) в какой-то момент перестают делиться и самоуничтожаются через некоторое время. У взрослого человека за один день таким образом совершают суицид до 80 миллиардов клеток.
У раковых клеток отсутствуют внутренние механизмы самоуничтожения, они продолжают расти и делиться вне зависимости от сигналов «снаружи» и генетической программы ДНК. Это из-за того, что, к примеру, у них, в результате мутаций, исчезает ген, который запускает цепную реакцию самоуничтожения или блокирует деление (т.е. мутация повреждает ДНК, и, соответственно, целый кусок программы управления жизнью клетки исчезает). Собственно, потому эти клетки и вызывают опухоли, поскольку начинают бесконтрольно делиться и пожирать ресурсы организма. Их выживаемости способствует также то, что они могут обходиться без кислорода, и питаются одной лишь глюкозой.
Цель иммунотерапии состоит в том, чтобы включить тот самый «режим атаки», который будет направлен именно на уничтожение раковых клеток. Хотя раковые клетки и не могут убить себя сами, но, все же, в них сохраняются механизмы, которые позволяют вызвать их смерть «снаружи». К примеру, у них есть специальные рецепторы – длинные молекулы, которые торчат одним концом внутри клетки, а другим концом – снаружи. Другие особые молекулы, которые может испускать иммунная система, химически реагируют с внешним концом рецепторов, в результате чего внутренний (т.е. тот, что внутри клетки) конец длинной молекулы-рецептора трансформируется и вызывает смерть раковой клетки.
Таким образом, рак можно победить, если заставить иммунную систему перейти в НУЖНЫЙ режим атаки. Здесь ключевое слово – «нужный», поскольку режим атаки против вируса гриппа не помогает бороться с раком.
Вакцина Коли работает как раз потому, что режим атаки против скарлатины и раковых клеток — один и тот же. Любопытный факт состоит в том, что Коли методом проб постепенно увеличивал дозировку вакцины до достижения эффекта появления жара (лихорадки), которая для него, по существу, являлась единственным признаком действенности вакцины. Долгое время даже существовал миф о том, что высокая температура позволяет излечиться от рака. Однако, исследования последних лет показали, что высокая температура является вовсе не причиной, а следствием лечебного эффекта. Она является результатом выброса цитокинов — резкое выделение большого количества иммуномедиаторов в результате быстрого разрушения опухолевых клеток, которое сопровождается лихорадкой, ознобом и снижением артериального давления.
Тем не менее, в настоящее время вакцина Коли практически не применяется для терапии онкологических заболеваний. Главная причина – жесткое регулирование врачебной деятельности.
К примеру, в США применение вакцины Коли во врачебной практике невозможно в связи с тем, что этот препарат до сих пор находится в статусе «new drug» по классификации Food and Drug Administration (FDA), в связи с чем его можно применять только для клинических исследований. В то же время, исследования также ведутся очень вяло, поскольку изготовление одной лишь партии бактериальной вакцины для исследований в соответствии с установленными нормами Good Clinical Practice (GCP) обходится в 1.2 миллиона долларов США.
В Германии вакцина Коли применяется рядом специализированных врачей, поскольку там существует «свобода терапии» (Therapiefreiheit), и врач может выбирать метод лечения на свое усмотрение, а также самостоятельно изготовить для применения (но не для продажи!) вакцину Коли в лабораторных условиях.
Настоящим прорывом в применении иммунотерапии для лечения онкологических заболеваний стало исследование американских ученых, предварительные результаты которого были представлены 14 февраля 2016 года на ежегодном слете Американской ассоциации содействия развитию науки (AAAS) в Вашингтоне. В ранних клинических испытаниях новой методики удалось достичь полного излечения пациентов, которые считались безнадежными.
Стратегия для новой методики была основана как раз на том, чтобы научиться переводить иммунную систему в тот самый нужный «режим атаки» на раковые клетки. И если Коли достигал этого, провоцируя организм инфекцией скарлатины, то исследователи из Центра исследований рака имени Фреда Хатчинсона в Сиэтле решили выделить из крови отвечающие за «атаку» иммунные клетки и усилить их «боевые» качества и способность к размножению методами генной инженерии.
Этими клетками, обеспечивающими защиту человека от собственных злокачественно перерожденных клеток, являются Т-лимфоциты. Однако в случае обычного развития онкологического заболевания иммунный ответ недостаточно силен или продолжителен для устранения опухоли.
Для участия в эксперименте исследователи пригласили пациентов с лимфоцитарными опухолями крови (острым лимфобластным лейкозом, неходжкинской лимфомой и хроническим лимфобластным лейкозом), рецидивирующими или устойчивыми к высоким дозам химиотерапии.
Из образцов крови больных выделили Т-лимфоциты и с помощью обезвреженного лентивируса встроили в их ДНК ген химерного антигенного рецептора (chimeric antigen receptors, CAR). Этот рецептор содержит антигенраспознающий внеклеточный домен, селективно связывающийся с рецептором В-лимфоцитов CD19, внутриклеточные сигнальные домены CD28 и CD3-дзета, необходимые для активации и выживания Т-лимфоцитов, и укороченную форму человеческого эпидермального фактора роста (EGFRt), обладающего иммуностимулирующим и противоопухолевым потенциалом.
Полученные клетки (аутологичные CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt-экспрессирующие Т-лимфоциты) внутривенно ввели пациентам. Поскольку лимфоциты способны делиться в организме, их назначали однократно с возможностью повторного введения через 21 день при недостаточном эффекте.
Через несколько недель у 27 из 29 пациентов с острым лимфобластным лейкозом анализ костного показал полное отсутствие раковых клеток. 19 из 30 добровольцев с неходжкинской лимфомой полностью или частично излечились. У нескольких пациентов полностью рассосались опухоли килограммовой массы.
Рассасывание опухолевых масс при лимфоме на пятый месяц лечения (компьютерная томограмма)
Основным осложнением терапии был как раз отмеченный выше синдром выброса цитокинов — резкое выделение большого количества иммуномедиаторов в результате быстрого разрушения опухолевых клеток, которое сопровождается лихорадкой, ознобом и снижением артериального давления. В основном он наблюдался у пациентов с наибольшей опухолевой массой при введении высокой дозы модифицированных лимфоцитов. Семи таким больным потребовалась помощь в условиях отделения интенсивной терапии. После коррекции дозы на следующих этапах исследования ни одному пациенту такая помощь не понадобилась.
Несомненно, новый метод спасет миллионы жизней в скором будущем. Ну, а до того… невольно думаешь о том, что раз Уильям Коли мог изготовлять свою вакцину 100 лет назад, то вполне реально изготовить этот препарат и в условиях нашей с Вами современности. Но лично мне, увы, это сделать (а точнее — применить) не позволили.
Автор: Epaminondas
