Как я неоднократно говорил и писал (1, 2), эпигенетический откат видится мне наиболее перспективным, а то и вообще единственным подходом, способным существенно продлить нам жизнь. Почему? Потому что эпигенетика играет ключевую роль в выполнении всей программы развития организма — от эмбриогенеза до танатогенеза. И пока мы не в силах остановить этот процесс, мы можем хотя бы попробовать его периодически откатывать назад. Именно такой подход продлил жизнь прогерийным мышам на 33-50% в опытах группы Бельмонте.
Верю я в этот подход настолько, что решил организовать проект по его трансляции из научной плоскости в прикладную. Своё видение того, как это реализовать я тоже уже описывал (1, 2). Наиболее оптимальным способом привлечения финансирования на такой проект мне видится краудфандинг. Блокчейн и криптовалюты за последний год вывели возможности краудфандинга на новый уровень, и те проекты, которые раньше не могли и надеяться на привлечение необходимого объема средств, с помощью ICO смогли собрать даже избыточные для их реализации суммы.
Да, пик сборов в ICO, скорее всего, уже позади, но видя, насколько сырые проекты продолжают привлекать значительные объемы финансирования, мне кажется, у нас есть все шансы собрать достаточную сумму для того, чтобы значительно продвинуться в нашей задаче. Подробно обо всём этом, наших целях и стратегии их достижения я рассказал весьма уважаемому в кругах борцов со старением сайту «Fight Aging!». Привожу перевод этого интервью здесь.
Интервью с Юрием Дейгиным из Youthereum Genetics: слияние ICO и факторов Яманаки
Вступление от Reason, автора сайта «Fight Aging!»:
Первичные размещения монет (ICOs) сегодня являются главным источником тепла и света в мире блокчейна. Люди привлекают огромные суммы в криптовалюте на проекты, чья степень правдоподобности варьируется от мизерной до типичной для стартапов. Во многом это очень похоже на последние годы интернет-пузыря 90-х; есть много параллелей. Такие потоки финансирования могут быть обусловлены несколькими факторами: людьми, желающими обойти китайский валютный контроль, ранними владельцами биткойнов и эфира, диверсифицирующими свои активы в рамках экосистемы блокчейна, и различными крупными инвестиционными фондами, которые обнаружили, что могут быстро заработать на спекуляции токенами. Всё это подливает масла в огонь. Как я ранее писал в этом году, если довольно сомнительные предприятия способны привлекать на ICO десятки миллионов долларов, почему мы не можем использовать этот же механизм для финансирования куда более продуманных и реальных инициатив в области исследований омоложения? Задача заключается в поиске правильного симбиоза блокчейна и сетевых эффектов для нашего мира исследований и разработок.
Некоторые группы продвигаются вперед в этой задаче. Я уже упоминал ICO Open Longevity, в котором они пытаются привлечь финансирование под организацию клинических исследований на добровольцах с целью проверить потенциал различных фармацевтических средств для замедления старения, но сегодня я хочу сфокусироваться на Youthereum Genetics, новом проекте, который также собирается использовать ICO в качестве механизма для привлечения финансирования на исследования и разработки. Создатели Youthereum намерены разработать способ доставки в организм плюрипотентных факторов, связанных с созданием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, с целью стимулирования регенерации. Демонстрация возможности такого подхода была проведена исследовательской группой и опубликована в начале этого года; исследователи показали положительное влияние такого подхода на здоровье прогероидных мышей, которые часто используются в первичных исследованиях старения. Это было несколько неожиданным результатом: пытаться возвращать клетки в плюрипотентное состояние в живом организме звучит как быстрый путь к раку.
Следующими шагами будет попробовать этот подход на обычных мышах, определить оптимальную дозу и метод доставки, и продолжать внимательно следить за тем, чтобы не возникал рак. В лучшем из сценариев это может привести к регенеративной терапии, аналогичной трансплантации стволовых клеток, но это еще предстоит выяснить. Как и во многих областях исследований, где интересные результаты могут материализоваться, а могут и нет, главный вопрос заключается в том, где найти финансирование для этой работы. Команда Youthereum надеется, что с помощью краудфандинга на блокчейне ей это удастся.
Недавно я имел возможность пообщаться с Юрием Дейиным из Youthereum Genetics и задать ему несколько вопросов о его целях. Как вы можете увидеть, он исходит из запрограммированной теории старения, которую я склонен рассматривать как полную противоположность более распространенному представлению о старении как о накопленнии поломок. Сильно упрощая, это вопрос о том, является ли возрастное накопление повреждений следствием эпигенетических изменений (программа), или это различные повреждения со временем вызывают эпигенетические изменения (реакция). Следствием парадигмы запрограммированного старения является стремление вмешаться в те процессы, которые, с точки зрения парадигмы старения как накопленния поломок, являются лишь вторичными последствиями, и потому воздействие на них не представляется эффективным. Мы уже близки к тому моменту, когда либо одна, либо другая точка зрения будет окончательно доказана путем демонстрации эффективности конкретных подходов к лечению старения как болезни.
Однако нет ничего черно-белого, и интересно видеть развитие областей, где теоретики с обеих сторон этого разрыва будут встречаться посередине в подходах к терапии старения, которые обе стороны будут считать потенциально эффективными, но по разным причинам. Хорошим примером таких подходов являются некоторые классы терапии стволовыми клетками и усилия по достижению схожих эффектов путем изменения эндокринных сигналов или перепрограммирования существующих клеток внутри организма. С точки зрения запрограммированного старения это рычаги, с помощью которых можно вернуть эпигенетическую экспрессию на более молодые уровни, в то время как с точки зрения накопления повреждений они могут быть компенсаторными по своей природе, такими как терапия стволовыми клетками, то есть выполняющими ту работу, за которую обычно отвечают внутренние регенеративные процессы, которым накопление повреждений со временем мешает эффективно выполнять свою работу.
Интервью:
Почему Youthereum Genetics, и почему сейчас? Кто вы такой, и как появилась эта организация?
Я русско-канадский трансгуманист, активист борьбы со старением, теоретический биолог-самоучка и биотехнологический предприниматель. Раньше эти сферы моей деятельности не пересекались, но в последние несколько месяцев звезды сошлись таким образом, чтобы побудить меня, наконец, совместить активизм и карьерный опыт, и направить их в ту область, которую я считаю наиболее важной в своей жизни: поиск лекарства от старения. Или — если снизить градус пафоса — по крайней мере, начать разрабатывать хоть какие-то методы значительного продления жизни для людей, потому что на сегодняшний день их нет вообще. Под «значительным» я подразумеваю то, что может продлить нашу жизнь не менее чем на 30%. Никакая терапия, за исключением ограничения калорий, не достигла этой планки даже у мышей — ни рапамицин (26%), ни метформин (14%), ни теломераза (24%), ни сенолитики (26%), или какой-либо другой «геропротектор». Само же ограничение калорий, которое держит рекорд по негенетическому продлению жизни (до 50% у различных видов грызунов), на приматах не смогло продемонстрировать таких же впечатляющих результатов. В двух исследованиях на макаках ОК дало не более 10% медианного увеличения продолжительности жизни у самок, а в некоторых группах ОК даже сокращало продолжительность жизни.
Я считаю, что причина нашей неспособности добиться за последние 50 лет хоть какого-то значимого прорыва в замедлении старения кроется в его запрограммированной природе. За последние несколько лет я увидел много доказательств в поддержку этой гипотезы, причем наиболее убедительными мне видятся результаты экспериментов по парабиозу и переливанию молодой плазмы. Я думаю, что старение в конечном счете контролируется гипоталамусом, как и все другие аспекты онтогенеза. Эта концепция восходит к 1950-м годам и подробно описана в работах Дильмана, Фролькиса и Эверитта. Недавние исследования Dongsheng Cai и его коллег дают дополнительные доказательства гипотезы ключевой роли гипоталамуса. На клеточном уровне старение, скорее всего, отслеживается и выполняется посредством эпигенетической регуляции экспрессии генов. Несколько лет назад было впервые отмечено, что возраст человека коррелирует с его эпигенетическим профилем. Позже было показано, что эти «эпигенетические часы» являются эффективными предсказателями ожидаемой продолжительности жизни, что подтверждает ключевую роль эпигенетики в процессе старения. Было обнаружено, что у многих организмов есть такие эпигенетические часы, которые высоко коррелируют как с их возрастом, так и с вероятностью смерти.
Кроме того, природа умеет откатывать или даже полностью обнулять эпигенетические часы. Это делается для каждого эмбриона и, скорее всего, является причиной того, что каждое новое животное рождается молодым, несмотря на то, что оно берет свое начало из яйцеклетки того же возраста, что и его мать (поскольку яйцеклетки матери были сформированы, когда она сама еще находилась в утробе). Наконец, эксперименты с эпигенетическим омоложением, которые продемонстрировали, что откат эпигенетики омолаживает не только отдельные клетки, но и целые организмы (и продлевает их продолжительность жизни), подтвердили, что эпигенетика — это не просто следствие, а важный драйвер старения. Именно это явилось причиной создания Youthereum Genetics. Основываясь на недавней работе группы Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте из Института Солка, которая показала, что периодическая индукция транскрипционных факторов OSKM может продлить продолжительность жизни прогерийных мышей на 50%, мы придерживаемся гипотезы о том, что старение может быть обращено вспять путем периодических эпигенетических откатов. Наша стратегия направлена на то, чтобы транслировать эту гипотезу в безопасную терапию, которая сможет обеспечить людям значительное, заметное омоложение.
Почему мы и почему сейчас? В двух словах, потому что мне надоело надеяться, что это сделает кто-то еще и так и не видеть, чтобы этот кто-то появлялся. Поэтому я решил собрать команду единомышленников, которая способна разрабатывать дизайн и контролировать исполнение тех экспериментов, которые необходимы для всех шагов, связанных и с научной проверкой нашей гипотезы, и с последующей трансляцией ее в терапию, если наука пройдет такую проверку. Единственное, что осталось сделать сейчас — сущая мелочь: привлечь необходимое финансирование. Я, конечно, шучу. Это сложнейшая задача, особенно учитывая требуемые суммы и научные риски. Но я готов пробовать, даже невзирая на высокий риск неудачи.
Каково ваше понимание того, что происходит «под капотом» у животных, которым введены факторы плюрипотентности? Почему это дает пользу?
Как я уже упоминал, я являюсь членом секты «Свидетелей Программы старения». По крайней мере так нас называют некоторые противники запрограммированного старения. Я считаю, что большинство, если не все формы различных внутри- и межклеточных повреждений, чьё накопление мы наблюдаем с возрастом, накапливаются из-за того, что наш организм постепенно снижает эффективность различных механизмов восстановления повреждений. Наши клетки выполняют это снижение посредством эпигенетической регуляции различных генов после получения эндокринных сигналов, которые берут своё начало в гипоталамусе на основе циркадных ритмов и неких внутренних часов. Мы знаем, что такие часы есть, хотя бы потому, что видим насколько точно синхронизированы различные процессы развития и жизнедеятельности— от эмбриогенеза до полового созревания и менструальных циклов.
Поэтому я убежден, что наш организм обладает достаточной способностью к регенерации, чтобы функционировать на уровне 25-летнего возраста в течение сотен, если не тысяч лет, а может быть, даже дольше. Если зародышевая линия может делать это в течение миллиардов лет, периодически с нуля создавая новый организм, мне кажется логичным, что даже малой части этих фантастических бодибилдинговых способностей должно хватить, на поддержание жизнедеятельности наших тел в течение гораздо более длительного срока, чем мы видим сегодня. Поэтому, если мы найдем способ обмануть наши клетки и заставить их думать, что нам 25, то они будут и функционировать (и регенерировать) на уровне 25-летнего организма, независимо от нашего хронологического возраста. Для этого им нужно будет иметь профили экспрессии генов (эпигенетические профили), характерные для 25-летних людей. Ведь мы знаем из работ Ханнума и Хорвата, что эпигенетические профили 25-летних совершенно отличаются от профилей 45- и 65-летних.
Поэтому, когда мы активируем факторы OSKM в клетках, я думаю, что в них происходит эпигенетический откат, вызывающий повышение различных механизмов восстановления. Ведь это эмпирический факт, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки демонстрируют значительное омоложение, которое улучшает практически все известные признаки старения: удлиняются теломеры, чинятся ламинные дефекты, восстанавливается функция митохондрий и так далее. Подробно об этом пишут Витторио Себастиано и Тапаш Джей Саркар из Стэнфорда в своей замечательной статье.
Тем не менее, совсем не обязательно верить в запрограммированное старение, чтобы видеть потенциал эпигенетического омоложения для целей продления жизни. Например, Обри де Грей, который выступает одним из наших адвайзеров, также считает, что эпигенетический откат обладает терапевтическим потенциалом, хотя Обри и является убежденным противником гипотезы запрограммированного старения. По его мнению, способность омолаживать стареющий организм путем реактивации регуляторных путей, связанных с ранними жизненными стадиями, никоим образом не противоречит идее, что старение не запрограммировано и является результатом несовершенства «аппарата анти-старения» наших организмов, а не наличия активного механизма про-старения. Я буду счастлив оказаться опровергнутым в отношении основополагающих механизмов эпигенетического омоложения, лишь бы оно обеспечило нам сравнимое продление жизни с тем, что было показано в работе Бельмонте.
И наоборот, не приведёт ли этот подход к недопустимому уровню риска развития рака? Это всегда один из главных поводов для беспокойства в таких манипуляциях.
Абсолютно верно, тератомы, вероятно, являются самой большой опасностью такого подхода. Фактически, до того, как Бельмонте показал, что существует некая зона Златовласки для индукции факторов OSKM, которая даёт продление жизни без возникновения тератом, риск рака такого подхода считался непозволительно высоким для его терапевтической применимости. По-видимому, этот риск не так и высок. Трюк состоит в том, чтобы откатывать клетки назад лишь немного, недостаточно для того, чтобы вызвать их дедифференцирование, и делать это так часто, чтобы предотвратить (или, по крайней мере, замедлить) накопление возрастных повреждений, которые возникают в результате неумолимого снижения репарационных механизмов с возрастом.
Как это сочетается с вашим пониманием старения? Чего вы ожидаете от этого и других подходов в ближайшие годы? Где бы вы ожидали появления самых больших побед?
Это полностью соответствует моему пониманию старения. Причина по которой я так обрадовался, узнав о результатах Бельмонте еще в феврале, состоит в том, что, прежде чем я о них узнал, я предполагал, что если мы когда-либо научимся периодически откатывать эпигенетические изменения, то это может дать нам неплохой «хак» (hack), способный значительно замедлить старение, пока мы полностью не расшифровали его механизмы и не научились их останавливать. Таким образом, я думаю, что эпигенетическое омоложение — это именно та область, в которой можно ожидать наибольших успехов в ближайшее время. Еще одна важная область, которую мы также планируем исследовать в Youthereum, хотя и в отдельном научном треке, это попытка декодировать гипоталамические сигналы, выделяемые им в экзосомах. Мы считаем это направление очень важным, особенно в свете последней статьи Dongsheng Cai, в которой было показано, что у 16-месячных мышей наблюдались признаки омоложения после однократной инъекции с экзосомами, выделенными из культивируемых стволовых клеток нейронов гипоталамуса.
Расскажите нам о своем видении того, как направить денежные потоки из сферы блокчейна на цели реализации чего-то полезного в области продления жизни. Очень многие ICO выглядят неуклюжей попыткой прикрутить блокчейн на что-то совершенно логически с ним не связанное. В чём ваше отличие?
Мы не собираемся притворяться, что наш проект направлен на улучшение инфраструктуры блокчейна. Вовсе нет, мы просто являемся децентрализованным биотехнологическим проектом, который собирает деньги, в первую очередь, для научных исследований. Другими словами, мы являемся пользователями технологии блокчейна, а не её разработчиками. Мы планируем использовать блокчейн для устранения любых посредников между нами и теми, кто готов предоставить нам финансирование, а также для того, чтобы права наших спонсоров проекта на те методы лечения, которые мы разрабатываем, не зависели от непредсказуемости различных правительственных регуляторных ограничений — текущих или будущих. На наш взгляд, это два основных преимущества децентрализации. Таким образом, мы рассматриваем ICO лишь как более эффективный механизм краудфандинга, даже если это и вызывает отторжение у некоторых пуристов блокчейна. При этом я совершенно не понимаю их снобизма, так как принятие технологии блокчейна для реализации реальных, а не виртуальных проектов, фактически означает признание рынком пользы созданной ими же технологии, и значительно расширяет её потенциальную базу пользователей.
Как Youthereum Genetics отличается от Open Longevity, которые тоже пытаются запустить ICO?
В то время как Михаил Батин из Open Longevity и я согласны с тем, что для скорейшего создания радикальной терапии продления жизни нам нужно привлекать к этому как можно больше людей, мы расходимся во мнении о том, какие виды интервенций могут обеспечить такое радикальное продление жизни. Я не считаю, что какая-либо существующая сегодня терапия, включая любые клинически одобренные лекарства, может продлить нашу жизнь более чем на 10%, не говоря уже о 30%. Поэтому, на мой взгляд, проведение клинических исследований диеты имитирующей голодание (FMD) или статинов, чтобы проверить, могут ли они значительно продлить нам срок жизни, малополезно. С другой стороны, эпигенетическое омоложение имеет, на мой взгляд, потенциал для продления нашей жизни на 30% или даже намного больше. Именно поэтому я решил вкладывать свои личные время и деньги в этот подход.
Если всё пройдёт хорошо, и у вас будет куча денег, да ещё и положительные результаты на животных по использованию плюрипотентных факторов в качестве терапии, что дальше?
Попробую ответить на этот вопрос начав с нашего плана исследований. Мы намерены подразделить его на 3 параллельных исследовательских направления: (1) разработка оптимального режима дозирования с использованием факторов OSKM; (2) поиск более безопасных факторов эпигенетического отката, которые не приводят к полному дедифференцированию; (3) создание лучших средств доставки генов, предпочтительно патентоспособных. Итак, наша ключевая гипотеза такова: для того, чтобы надежно омолаживать все тело, нам нужно периодически откатывать эпигенетические часы большинства клеток в организме, а то и вообще всех клеток. Благодаря работе группы Бельмонте, мы знаем, что это возможно с помощью доставки факторов OSKM (или других факторов) в клетку. Однако это сложная задача: если откатывать слишком мало, то мы не получим значительного эффекта, а если слишком много, то мы рискуем вызвать рак, поскольку клетки потеряют свой фенотип и снова станут плюрипотентными. Ведь именно способность возвращать клетки обратно в плюрипотентное состояние и являлась основным критерием отбора для выбора Яманакой 4 факторов OSKM из первоначальных 24 кандидатов. Таким образом, хотя факторы OSKM эффективны и представляют собой «птицу в руке», они далеки от идеала для наших целей.
Мы хотим найти лучшие, более безопасные эпигенетические факторы отката; мы планируем начать с пересмотра оставшихся 20 факторов из исходных 24 факторов Яманаки, а также попытаться использовать исключительно фактор Oct4, поскольку есть свидетельства того, что он один способен откатывать эпигенетику и, как правило, является главным «стражем эпигенетических ворот». Однако поиск факторов является лишь половиной проблемы. Доставить их безопасно и, в идеале, дешево — другая половина. Эпигенетическая программа старения достаточно упряма даже перед лицом еженедельных откатов, о чем свидетельствует работа Бельмонте, поэтому достижение значимого омоложения у людей, скорее всего, потребует ежемесячной или даже еженедельной индукции эпигенетических факторов отката (независимо от того, будут это факторы OSKM или другие). Наиболее рентабельным способом достижения этой цели будет интеграция специальной, по умолчанию неактивной, генной кассеты, содержащей гены для факторов отката, практически в каждую клетку пациента. Такая кассета активировалась бы уникальным и обычно инертным агентом, который должен быть разработан отдельно и позволит сделать этот подход патентоспособным. Сегодня такие кассеты активируются, например, тетрациклином или доксициклином. При таком подходе стоимость еженедельной индукции омолаживающих факторов будет зависеть лишь от стоимости индукционного агента (предположительно, малой молекулы или пептида) — то есть будет сравнительно недорогой.
Таким образом, мы видим наиболее оптимальный план исследований в качестве поэтапного, итеративного улучшения уже доказанного подхода — индукции факторов OSKM доксициклином; такая кассета с факторами OSKM может быть доставлена в организм с использованием лентивирусного носителя, доступного на рынке уже сегодня. Параллельно будет идти разработка идеальной терапии: максимально безопасными и эффективными факторами, активируемыми уникальным, инертным, патентоспособным агентом. Патентоспособность имеет решающее значение для того, чтобы заинтересовать Биг Фарму в лицензировании этой терапии после достижения стадии IND. Если проект успешно достигнет стадии IND, мы полагаем, что большие фармкомпании будут весьма заинтересованы лицензировать эту терапию и начать клинические исследования — сначала для профилактики атеросклероза, болезни Альцгеймера, диабета или других возрастозависимых заболеваний, против которых тестируют другие антивозрастные препараты сегодня, поскольку само старение еще не классифицировано как болезнь Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Соответственно, наш план — это довести терапию до стадии IND, а затем позволить Биг Фарме делать то, что она делает лучше всего: валидировать эту терапию клинически. По нашим оценкам, для достижении стадии IND потребуется 5-6 лет, если всё будет идти хорошо.
Автор: Юрий Дейгин
