Хочу рассказать об интересной теме, которая ни разу не освещалась в профильных сообществах типа Хабра. Речь пойдёт о предсказании биологической активности молекул, и в частности – о способности быть лекарством и влиять на патологические процессы, протекающие в организме. Предсказание биологической активности является классической проблемой химической науки, задача которой как раз и состоит в том, чтобы на основании состава (числа и разновидностей атомов) и структуры (ближнего и дальнего порядка соединения этих атомов) определять его свойства. Специфика свойства, т.е. связывание с биологическими мишенями, придаёт проблеме, конечно, дополнительную сложность. Кстати, эта сложность, грандиозное многообразие органических соединений, а также особая важность лекарств для функционирования общества привели к развитию компьютерных методов предсказания биологической активности химических соединений.
И для этого достаточно только базовых знаний химии и биологии средней школы.
Поведение лекарственного вещества в организме человека можно в приблизительном хронологическом порядке описать совокупностью следующих процессов: всасывание, распределение, связывание с биологическими мишенями, метаболизм (превращение в иные молекулы под действием ферментов), выведение.
Как вы понимаете, при пероральном приёме (т.е. приёме через рот, который является наиболее распространённым), в кровь способно всосаться далеко не всякое соединение.
Всасывание – это проникновение через клеточную мембрану эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. С физико-химической точки зрения этот процесс может быть описан как диффузия сквозь образованную липидами полупроницаемую перегородку. Для того чтобы она могла протекать с конечной скоростью, диффундирующая молекула должна а) быть растворимой в образующих клеточную оболочку липидах; б) не быть очень большой, так как скорость диффузии обратно пропорциональная массе.
Прежде чем перейти к остальным процессам, замечу, что для достижения нужной мишени молекулам лекарственного вещества может понадобиться участие в нескольких актах диффузии сквозь клеточную мембрану.
Подавляющее большинство лекарств разносится по организму с током крови (и лимфы), которая наполовину состоит из воды. Это означает, что помимо способности растворяться в липидах, лекарственное соединение должно также обладать и некой минимальной растворимостью в этой субстанции.
Представим, что молекула из желудочно-кишечного тракта попала в расположенную внутри тела клетку. Достаточно ли этого, чтобы она могла подействовать нужным образом? Безусловно, нет.
Химиотерапия (в широком смысле, т.е. лечение с помощью химических соединений) становится возможной только в случае избирательного действия лекарственного средства, т.е. когда оно может связаться с нужными биологическими мишенями. Если связывания с нужными мишенями не произойдёт, терапевтический эффект не наступит. Более того, если произойдёт связывание с ненужными мишенями, вместо терапевтического эффекта может наступить (и зачастую наступает при превышении дозы) токсический.
Для выведения химического вещества из организма также важна его растворимость в воде, потому что многие лекарства покидают наше тело с жидкостью, и масса его молекул, потому что почки способны пропускать вещества, чьи молекулы не превышают определённого размера.
Растворимость вещества в воде определяется способностью его молекул образовывать водородную связь за счёт донорных атомов, т.е. атомов водорода групп N-H, O-H, и акцепторных, т.е. атомов кислорода и азота. Таким образом, для лекарственного соединения желательно наличие нескольких таких донорных и/или акцепторных атомов. Однако для количества донорных и акцепторных атомов существует и верхний предел. Если связь вещества с молекулами воды будет очень прочной (т.е. число образуемых ими водородных связей будет очень велико), то оно потеряет способность растворяться в липидах и проникать сквозь клеточную оболочку, т.е. потеряет способность всасываться в кровь из желудочно-кишечного тракта.
Есть и другая причина, требующая оптимизации числа водородных связей в лекарственной молекуле.
Дело в том, что водородные связи нередко участвуют в связывании молекул с биологическими мишенями, и чем больше таких связей, тем прочнее сцепление. С одной стороны, сверхпрочное сцепление может быть опасно, так как может привести к ненормальной реакции организма из-за длительного эффекта лекарства. С другой стороны, большое количество водородных связей повышает вероятность того, что молекула будет связываться с ненужными мишенями, проявлять низкую избирательность и высокую токсичность.
Эмпирическим путём установлено, что наибольшая вероятность быть лекарством у веществ, молекулы которых содержат не более 5 доноров водородной связи и не более 10 её акцепторов.
Выше я писал, что скорость проникновения веществ через биологические мембраны определяется массой их молекул. Абсолютной массой молекул в химии оперировать не принято (это неудобно по причине необходимости в таком случае иметь дело с числами со степенями). Обычно пользуются относительной величиной – массой молярной, т.е. массой одного моля вещества. Верхняя граница молярной массы для веществ, которые с высокой вероятностью могут обладать свойствами лекарства, проходит на уровне 500 граммов за 1 моль или 500 г/моль.
Стоит заметить, что молярная масса может косвенно влиять и на избирательность действия. Чем больше масса молекулы, тем больше (как правило) её размер, т.е. тем больше у неё может быть точек сцепления с желательной и нежелательной биологическими мишенями.
Наиболее сложно охарактеризовать способность вещества растворяться в липидах, или липофильность. Но химики, естественно, придумали, как это можно сделать и это.
Договорились, что для имитации липидов клеточной оболочки будет использоваться октанол-1 – первичный жирный спирт нормального строения с 8 атомами углерода. Это вещество не смешивается с водой, так что система вода-октантол-1 по внешнему виду чем-то напоминает систему вода -подсолнечное масло.
При помещении в такую систему вещества и последующем тщательном и продолжительном встряхивании оно распределиться между водой и октанолом-1 в соответствии со своей липофильностью. Слои несмешивающихся жидкостей можно разделить, проанализировать и определить отношение концентраций исследуемого вещества в двух фазах. За липофильность принимают десятичный логарифм такого отношения, который обозначается logP. Чем выше липофильность, тем больше значение lopP и наоборот.
Эмпирическим путём, опять же, установлено, что вещество будет хорошим лекарством при пероральном приёме в том случае, если его липофильность не превышает 5. В случае, если вещество обладает очень высокой липофильностью (logP>>5), то оно не будет переходить из липидной мембраны в кровь и не будет добираться до биологических мишеней. Нижняя граница липофильности для лекарственных средств составляет около -0,5.
&Учитывая, что все количественные характеристики: число доноров и акцепторов водородной связи, молярная масса и липофильность — делятся на 5, правила, которые позволяют предсказать наличие у химического соединения свойств лекарства, были названы правилами пяти, или правилами Липински по имени медицинского химика Кристофера Липински, сформулировавшего их в конце 90-ых годов прошлого века.
Самостоятельно оценить соответствие химического соединения правилам пяти можно с помощью сервиса, который представляет, например, сайт molinspiration.com ( molinspiration.com/cgi-bin/properties ).
Продолжение следует.
Автор: superhimik
