Хромосомы и их проблемы

Что они такое?

Помните длинные закрученные цепочки молекул ДНК с красивых картинок? Так вот, в реальности они выглядят несколько иначе.

Во-первых, клетке нужно очень много днк. Если растянуть всю днк содержащуюся в одном ядре, то получится около двух метров. Чтобы всё это поместилось в ядро, размеры которого составляют 6 мкм (6 миллионных метра), днк многократно скручивается или, как говорят учёные, спирализуется. Так как толщина нити днк очень маленькая, то в скрученном в некоторое подобие клубка состоянии она занимает не так уж и много места. Но скручивается она не полностью. Те части молекулы днк, которые нужны клетке в данный момент не спирализуются или спирализуются в меньшей степени. На знаменитое изображение двойной спирали (на самом деле грамотнее говорить двойного винта) похожи только те части, которые недавно работали или собираются приступить к работе.

Во-вторых, нить днк не является непрерывной (у подавляющего большинства видов. У кого-то, наверное, является). Не уверен, что это имеет какую-то функцию, скорее просто так получилось. Так или иначе в соматических (не половых) клетках человека хранится по 23 разные пары кусочков от мамы и столько же от папы. Эти кусочки называются хроматидами. В свою очередь хроматиды объединены в пары из двух одинаковых кусочков. Такие пары называются хромосомами.

Для того, чтобы как-то упорядочить имеющуюся информацию о хромосомах, люди договорились пронумеровать их от большей по длине к меньшей. Нумерация выбрана произвольным образом, так как в ядре они плавают совершенно хаотично, делятся синхронно, работают одновременно и вообще никаких принципиальных отличий (кроме половых хромосом) не имеют.

Вообще говоря, хромосомы штуковины парные. Ваша n-ая хромосома, доставшая от папы очень похожа, на вашу n-ую хромосому, доставшуюся от мамы. У всех людей n-ые хромосомы весьма похожи одна на другую, но сильно отличаются от всех имеющих другие номера. Кроме половых. Половые хромосомы существуют двух видов Х и Y (Они мало похожи друг на друга, хотя и в большей мере, чем, например, пятая и шестая).

Примерно до 160 млн лет назад пол наших предков определялся аналогично современному определению пола большинства рептилий - в зависимости от температуры среды в которой развивалось яйцо (тогда наши предки ещё откладывали яйца). И тут в один прекрасный момент возник ген SRY (или очень похожий на него предшественник), который запускал определение пола по мужскому типу вне зависимости от условий окружающей среды. Подчеркну, что он не кодировал все половые отличия между самцом и самкой, а лишь активировал уже имеющиеся гены, которые эти отличия реализовывали.

С тех самых пор в Y-хромосоме начали накапливаться гены, полезные только для самцов, но бесполезные или даже вредные для самок. Происходило это так:

В норме перед созданием сперматозоида/яйцеклетки происходит перемешивание генетического материала между полученным от мамы и папы (в отношении ребёнка они бабушка и дедушка), чтобы загрузить в сперматозоид/яйцеклетку поровну генетического материла от обоих родителей (в отношении ребёнка бабушки и дедушки).
Чем ближе друг к другу находятся гены на хромосоме, тем более вероятно, что они унаследуются одним потомком. Самцы, имеющие гены, которые полезны самцам, но вредны или бесполезны самкам оставляли более жизнеспособных сыновей, если эти гены находились поблизости с геном определяющим пол. Постепенно сформировался устойчивый набор генов сцепленных с полом, которые из поколение в поколение путешествовали вместе и переходили преимущественно от отца к сыну. Возник и некоторый генетический механизм, который не давал им обмениваться генетическим материалом с генами полученными от матери (чтобы дочерям не доставались опасные для них "мужские" гены, а сыновьям они доставались в полном объёме).

Судьба Х хромосомы была не менее интересной. Она присутствует в мужском организме в единственном экземпляре, а в женском в двойном, как и было изначально. При том в женском организме при создании яйцеклетки генетический материал Х-хромосомы отца и Х-хромосомы матери перемешивается, как если бы они не были половыми хромосомами, а в мужском организме между Х и Y происходит обмен на участках суммарно не превышающих 5% от их длины (в норме).

Всё вышесказанное справедливо для большинства плацентарных млекопитающих, к которым относимся мы с вами, но в природе существуют и другие системы определения пола, поэтому перед тем, как применить эту информацию к другим группам животных, желательно проверить какой тип определение пола у них.

Хромосомные мутации аутосом

Что произойдёт с организмом, если в результате мутации он потеряет какую-нибудь одну аутосому (неполовая хромосома)? За счёт того, что аутосомы существуют парами (одна от папы, вторая от мамы), организм не утратит функции производить кодируемые утерянной хромосомой белки, но станет производить их сильно меньше. В свою очередь это приведёт к дисбалансу важных химических соединений в клетках, а также гомозиготности находящихся в них аллей (как после инцеста), и в конечном итоге к смерти ещё на этапе внутриутробного развития. В случае, если потеряна не вся хромосома, а только какой-то её участок, то в принципе небольшие шансы выжить есть (чем меньше потеряно, тем они выше), но тяжёлые последствия для здоровья почти гарантированы.

А что произойдёт, если человек приобретёт одну лишнюю хромосому? По большей части тоже самое — дисбаланс синтезируемого белка и последующий выкидыш. Если очень не повезёт, то выкидыш не происходит и на свет появляется младенец с ужасными нарушениями во многих системах органов. Больше всего страдает высшая нервная деятельность. Самая известная трисомия — трисомия по 21 хромосоме — синдром Дауна. Частота — один случай на примерно 700–800 родов (надо понимать, что эмбрионов было значительно больше, но часть из них была абортирована, а часть умерла в утробе по естественным причинам). Реже встречаются трисомии по 13 хромосоме — синдром Патау (1:7000–1:14 000 родов) и по 18 — синдром Эдвардса (1:5000 родов). Добавление любой другой дополнительной аутосомы, как и сразу нескольких перечисленных приводит к внутриутробной смерти со стопроцентной вероятностью (ну или по крайней мере случаи выживших не выявлены).

Мутации половых хромосом

Как я уже писал ранее, у большинства млекопитающих, включая человека, мужской пол определяется главным образом наличием активного гена SRY, а в его отсутствии формируется женский пол. В норме этот ген расположен на Y хромосоме в компании с небольшой кучкой других генов (вместе они кодируют всего 23 белка), которые помогают сформироваться мужскому организму более здоровым. Вторая половая хромосома у мужчин - Х полностью идентична таковой у женщин и несёт гораздо больше генов (кодируют около 800 белков), которые по большей части полезны обоим полам.

Что будет с организмом в случае потери или добавления гоносом (половых хромосом)? Логично было бы предположить, что с ними всё так же, но нет. Для начала вопрос: как женщины выживают с удвоенной секрецией генов Х-хромосомы? Почему их клетки не убивает тем же дисбалансом белка, который возникает при увеличении числа аутосом?

Дело в том, что на ранних этапах эмбриогенеза (всего несколько делений) в каждой клетке происходит инактивация (выключение) одной из Х-хромосом, которое сохраняется у всех потомков этой клетки, кроме яйцеклеток. То есть в клетке находится по две Х-хромосомы, но работает в полную силу только одна случайная (в организме примерно поровну клеток в которых активная та или другая Х-хромосома). В случае присутствия в клетке нескольких Х-хромосом из них не инактивированной будет только одна. Около 15% генов избегают инактивации и главным образом по этой причине изменение числа Х-хромосом не проходит бесследно.

Рассмотрим следующие аномалии связанные с половыми хромосомами (далее называю женщинами и мужчинами людей, которые визуально более всего похожи на женщин и мужчин соответственно):

Х0 женщины. 1:1500 родов. (Синдром Шерешевского — Тёрнера)

Низкорослость, недоразвитие половой функции, умственная отсталость и ещё куча проблем с другими системами органов. Как правило бесплодны, но бывают исключения.

XXX женщины. 1:700 родов.

Внешне не отличаются от здоровых женщин, хотя проблемы со здоровьем включая умственную отсталость и низкую фертильность встречаются довольно часто. Могут рожать детей, в том числе здоровых. Избыток синтезируемых белков переносится лучше его недостатка. Кроме того, помним, что большая часть генов на лишней Х-хромосоме инактивированы.

XXY мужчины. 1:500-700 родов мальчиков.

Внешне проявляется довольно слабо. Можно отметить изменение пропорций тела, иногда развитие груди (чуть-чуть) в подростковом возрасте. Умственная отсталость наблюдается в 25-50% случаев обычно в лёгкой форме. Сперма не содержит сперматозоидов или содержит их очень мало. Размножаться естественным путём не могут, но с помощью ЭКО/ИКСИ удалось добиться рождения здоровых детей.

XYY мужчины. 1:1000 мальчиков.

Внешне не проявляется почти никак, выраженных симптомов не имеет (помним, что Y-хромосома кодирует очень мало белков и все они связанны с чисто мужскими функциями). Большая часть носителей не имеет никаких негативных симптомов и даже не знает о том, что они носители. Тем не менее некоторые последствия вроде повышенного риска сложностей с обучением и стерильности существуют. А ещё они в среднем немного выше обычных мужчин.

XYYY мужчины 1:1 000 000

Легкая-умеренная задержка развития (особенно речь), большие, нерегулярные зубы, плохая эмаль, высокий рост, прыщи. У мальчиков, как правило, нормальные гениталии, но у взрослых мужчин часто отмечается гипогонадизм (маленькие яички) и бесплодие. Но при определённом везении всё ещё могут иметь здоровых детей.

Тетрасомия и пентасомия , XXYY, XXXY, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY мужчины и XXXX, XXXXX женщины.

Встречаются очень редко (реже 1:18000 в зависимости от типа). Чем больше лишних хромосом, тем более серьёзные последствия. В первую очередь страдает интеллект (особенно речь) и половая функция. Остальные функции организма тоже работают не очень хорошо, но в целом не так печально как репродуктивная система и головной мозг (у некоторых iq опускается до 20, хотя бывает и 80). Также, пользуясь случаем отмечу, что даже три лишние половые хромосомы не всегда приводят к внутриутробной смерти, в отличии от гарантированной смерти при двух дополнительных аутосомах.

ХХ мужчины 4—5:100 000

Синдром де ля Шапеля возникает, если при делении предшественника сперматозоида кусок днк из Y-хромосомы транслоцируется (переносится) на Х-хромосому. Таким образом возникает Х-хромосома, которая по факту несёт как женские, так и мужские гены. Если среди этих мужских генов затесался SRY или какой-то (какие-то) другие, которые запускают развитие организма по мужскому типу (а гены Y-хромосомы именно инициируют такое развитие, а не кодируют все особенности мужчин), то эмбрион разовьётся в почти полноценного мужчину.
Из-за избытка женских генов и предположительной инактивации части мужских, ХХ-мужчины могут иметь низкий рост, проблемы с половыми гормонами (обычно не слишком сильные) и всё что следует из недостатка мужских гормонов (гинекомастия [образование груди], слабое оволосение, низкое либидо и т.д.), впрочем часто можно встретить и полностью фенотипически здоровых ХХ мужчин. Единственный общий для всех симптом - полное отсутствие сперматазоидов, и следовательно неизлечимое бесплодие (вероятнее всего из-за того, что не все гены из Y-хромосомы транслоцируются на Х и им не хватает какого-то белка нужного для образования предшественников сперматозоидов). Тут надо понимать, что обычно ХХ генотип у мужчин выявляют именно при жалобах на бесплодие, а значит в теории может существовать какой-то небольшой процент неучтённых мужчин с синдром де ля Шапеля с вполне рабочей репродуктивной системой. Если они существуют, то могут быть отцами либо полностью здоровых дочерей, либо таких же как они ХХ- сыновей (правда сыновья будут стерильными уже с большей вероятностью).

XY женщины. 1:80 000 (Синдром Сваера)

Несколько разных мутаций в Y-хромосоме могут приводить к сходным последствиям: неразвитию половых желёз (вообще никаких. Вместо них гонадный тяж - недоразвитый орган, который не продуцирует никакие гормоны и гаметы). Носители мутации внешне неотличимы от женщин, и часто имеют все положенные женщинам органы, кроме яичников и матки. Из-за недостатка женских гормонов возникают проблемы с другими гормонами, прочностью костей и прочие мелкие довольно разнообразные нарушения. Лечение сводится к хирургическому удалению недоразвитых половых желёз, так как они часто могут давать начало раковой опухоли, и гормональной терапии для искусственного создания нормального гормонального фона. Своих детей иметь не могут, но при успешной гормональной терапии способны выносить ребёнка из донорской яйцеклетки.

X0/XY пол как повезёт.

Если на ранней стадии деления мужского ХY эмбриона какая-то из клеток потеряет Y-хромосому, то все потомки этой клетки также не будут её содержать, в то время как часть незатронутых мутацией клеток содержать её будет.
В зависимости от соотношения X0/XY клеток фенотип может варьироваться от полностью мужского до полностью женского, включая развитие гениталий по промежуточному типу. Впрочем большинство из них вырастает в более-менее полноценных мужчин, некоторые из которых даже смогут иметь здоровых детей. У носителей X0/XY часто случаются патологии развития связанные с половыми органами, но обычно не слишком тяжёлые. Психомоторное развитие в норме.

Здесь представлен не полный список существующих хромосомных мутаций, связанных с полом. Возможны делеции (потери) или дупликации (удвоения ) какого-то фрагмента хромосомы, возможен мозаицизм Х0/ХХ, ХY/ХХY и ещё куча всяких других мозаицизмов. Кроме того, к сходным последствиям могут приводить некоторые мутации единичных генов (по сути их я и описал в абзаце про синдром Сваера). Описывать все существующие мутации не представляется возможным ввиду их слишком большого количества и довольно разнообразной клинической картины для большинства из них. Синдром Сваера был включён в эту статью про хромосомные мутации, к которым он не относится, для того, чтобы продемонстрировать существование XY женщин.

Подводя итог скажу следующее: кроме стандартных XY-мужчин и ХХ-женщин существует невероятное разнообразие мужчин, женщин и ещё каких-то людей с другими хромосомными сочетаниям, большинство из которых имеет те или иные проблемы с физическим здоровьем и психикой, при том, как правило, чем крупнее мутация и чем больше клеток она затронула, тем хуже здоровье. Все перечисленные выше разновидности встречаются очень редко и по большей части их довольно легко отнести к представителям мужского или женского пола. Люди имеющие промежуточный фенотип, зачастую имеют проблемы с гормонами (а из-за этого множество других нарушений различной степени тяжести) и нуждаются в пожизненной терапии, которая будет держать их гормональный фон в нормальном мужском или женском состоянии.

Автор: Универсальный Публицист

Оригинал