Когда Горлум и Бильбо играли в загадки, самой сложной для хоббита оказалась та, что про ужасное чудовище: «Уничтожает все кругом: цветы, зверей, высокий дом, сжует железо, сталь сожрет и скалы в порошок сотрет». Ответ был прост: время — и с ним согласны не только герои Толкина, но и современные эпидемиологи: их статистика говорит о том, что старение — главная причина смерти.
В XXI веке продолжительность жизни растет и человечество особенно сильно чувствует разрушительную силу времени: дожив в добром здравии до 70−80−90 лет, люди сталкиваются с недугами старости — нейродегенеративными заболеваниями (НДЗ), такими как болезни Паркинсона и Альцгеймера. Наука до сих пор не знает, в чем их причина; специалисты предлагают версии и, обобщая их, сходятся на том, что НДЗ — это что-то вроде окончательной усталости, падения всех систем организма под грузом прожитых лет.
Главные участники войны со старением — химики, генетики и физиологи; их задача — понять, что запускает губительные каскады ошибок в работе организма. Часть этой работы делается в подмосковной Черноголовке, в Институте физиологически активных веществ (ИФАВ). Здесь, в лаборатории Натальи Нинкиной, создают и исследуют генетически модифицированных мышей, воспроизводящих симптомы НДЗ человека. Научный сотрудник ИФАВ Екатерина Лысикова рассказала «ПМ» историю о том, как необычные мыши помогли ученым приблизиться к разгадке механизма одной из таких болезней.
Екатерина Лысикова
Часть 1. Новый подозреваемый
Большая часть НДЗ сопровождается необратимой агрегацией белков, которые годами накапливаются в клетках и в конце концов убивают их. Многие из этих белков в норме задействованы в важных клеточных процессах, поэтому нарушение их функции обрушивает целую лавину неисправных сборок, упущенных сроков и проваленных предприятий.
Взять, к примеру, белок под названием FUS: в комплексе с другими белками он контролирует сборку других белков на матрице РНК. Другими словами, FUS — это корректор генной газеты; без него она выходит с ошибками, иногда фатальными: в 2013 году дефекты в нем связали с несколькими видами рака. А через пять лет выяснилось, что мутации в гене, кодирующем FUS, связаны с его агрегацией при нейродегенеративном заболевании — боковом амиотрофическом склерозе (БАС, или «болезни Стивена Хокинга»).
В Черноголовке решили взяться за FUS всерьез, и с помощью коллег из Института биологии гена и Кардиффского университета получили линию модельных организмов для БАС — мышей, несущих мутантную форму человеческого гена FUS. И тут начались загадочные события.
Часть 2. Загадка
Часть трансгенных мышей исправно болела: у них, как и у людей с дефектным геном FUS, развивались моторные нарушения, перерастающие в паралич, и сокращалась продолжительность жизни. Другая же часть мышей почему-то прекрасно себя чувствовала и доживала до солидного для мышей возраста.
Первым делом ученые проверили, есть ли у «неправильных» мышей тот самый человеческий ген — виновник болезни. Сравнение ДНК показало, что ген есть у обеих линий. Затем проверили работоспособность того же гена — оказалось, что он в порядке, и дефектный белок FUS в организме мышей вырабатывается. И только проверив точный адрес гена на хромосоме, ученые обнаружили разницу: ген по неизвестной причине «переехал» в другое место и, вероятно, поэтому стал работать иначе, облегчив трансгенным животным их короткую жизнь.
Часть 3. Крутой поворот
Белок FUS связан не только с раком и БАС, но и с другой разновидностью болезней старения — фронто-темпоральной дегенерацией (ФТД). Поэтому ученые решили проверить группу мышей с «переехавшим» геном на симптомы ФТД, в основном связанные с когнитивными нарушениями.
Проверять животных на такие нарушения — занятие не из легких: мышей ведь нельзя спросить, как они поживают и сколько у них друзей. Ученые водили мышей по лабиринтам, засекали время, которое животные проводили друг с другом, и подтвердили гипотезу: внешне здоровые мыши оказались малообщительными, гиперактивными и по мышиным меркам слишком рисковыми. Все эти отклонения напоминали симптомы фронто-темпоральной дегенерации.
За это открытие Екатерина получила награду на Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы биомедицины — 2019», а мировая наука — новый модельный организм для изучения механизмов прогрессирования ФТД. И хотя от появления модельного организма до разработки лекарства могут пройти десятилетия, «неправильные» мыши из Черноголовки — это проблеск надежды для тысяч людей с этим страшным диагнозом. ФТД ежегодно диагностируют у 15 из 100 тысяч человек; в отличие от болезни Альцгеймера, проявляющей себя после 70−80 лет, ФТД поражает сорокалетних и почти не трогает тело, зато разрушает разум: за десять лет болезни человек теряет память, способность говорить и понимать речь, мыслить.
Из решений тысяч проблем — таких, как поиск связанных с заболеваниями белков и их генов, модельных организмов, лекарств — складывается борьба с нейродегенеративными заболеваниями в частности и со старением вообще. «Глядя на статистику появления новых публикаций по нейродегенеративным заболеваниям, можно проследить, как много ученых по всему миру занимается сейчас этой проблемой, — рассказывает Екатерина, — и объем знаний прирастает с каждым днем. Я надеюсь, что однажды — может быть, даже при моей жизни — этот объем достигнет некоторой критической отметки, за которой нас ждет понимание. А понять — значит вылечить».
