Сенолитики – проблема или решение?

Когда сенолитики вызывают гибель сенесцентных клеток, иные (более юные) клетки обязаны реплицироваться и занимать место убитых клеток. Эта репликация клеток вызывает укорочение теломер, что может привести к образованию новых сенесцентных клеток. Как получается, что процесс уничтожения сенесцентных клеток не является саморазрушающим, если создаются новые сенесцентные клетки?

Есть несколько способов ответить на этот вопрос. Во-первых, просто взгляните на восхитительные эффекты сенолитических препаратов или генной терапии у старых мышей и мышиных моделей возрастных заболеваний. В этих экспериментах сенолитические препараты восстановили физическую активность и способность формировать новые прогениторные кровяные и иммунные клетки на уровне юных мышей, при этом предотвращая возрастную гипофункцию лёгких, жировые инфильтрации в печень, ослабление или остановку сердца, остеопороз и облысение. Также они предотвратили или вылечили мышиные модели заболеваний старения, таких как остеоартрит, фиброзных заболеваний лёгких, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), атеросклероза, рака и побочных эффектов обычной химиотерапии, а также нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Паркинсона и Альцгеймера и многие иные! Таким образом, какой бы побочный ущерб ни происходил при убийстве сенесцентных клеток, совершенно ясно, что сенолитическое лечение приносит намного больше пользы.

Но давайте лучше рассмотрим основную причину вопроса. Предположим (в соответствии с вопросом), что каждый раз, когда вы уничтожаете сенесцентную клетку, прогениторная клетка (одна из частично специализированных тканеспецифических клеток, которые заселяют ткань зрелыми клетками, специфичными этой ткани), реплицируется, чтобы создать новую клетку. И эксперименты показывают, что когда сенесцентные клетки погибают в ткани, прогениторные клетки начинают размножаться и / или функционировать лучше. Но причины не в том, что прогениторные клетки автоматически реплицируются и замещают сенесцентную клетку, а в том, что воспалительные факторы, выбрасываемые из сенесцентных клеток, подавляют их регенеративную функцию, так что уничтожение сенесцентных клеток позволяет им начать снова работает нормально. Это наблюдается в клетках костного мозга, в прогениторных клетках сердечной мышцы, в клетках, образующих кости, и в клетках, образующих новые жировые клетки – как у мышей, так и (в небольшом клиническом испытании) у человека!

Ну и правы ли вопрошающие? На самом деле, нет. Требуется всего лишь минутная мысль, чтобы понять, что одной такой репликации может быть мало, чтобы привести стволовую / прогениторную клетку к сенесцентности: если бы это было так, конечно, сенолитическая терапия не смогла бы уменьшить общее число сенесцентных клеток. Но эксперименты ясно показывают, что использование сенолитиков снижает общее число сенесцентных клеток в тканях.

Кроме того, если бы эти препараты не убивали больше сенесцентных клеток, чем они генерировали косвенно, вы бы не получили указанные феноменальные эффекты – и, конечно, вы их получили во многих тканей и многих моделях старения и возрастных заболеваний.

Возвращаясь к вопросу

Тем не менее, даже если одного курса сенолитиков мало, чтобы вызвать старение стволовых клеток, что, если вы запускаете старение стволовых клеток в тканях каждые два курса – или каждые три, или четыре, или десять? Может ли один курс сенолитических препаратов принести чистую пользу, в то время как циклическое лечение в течение всей жизни будет постепенно истощать пулы стволовых клеткок ткани, и в конечном итоге насыщая организм сенесцентными клетками и оставляя пациента (мышь или человека) хуже в перспективе?

К счастью, у нас есть исследования этого вопроса – и они снова говорят нам, что ответ «нет».

В эксперименте, который сыграл решающую роль в запуске революции в сенолитических терапиях, мыши были спроектированы с генетическим механизмом апоптоза, встроенным во все их клетки, который не функционировал, пока не активировался инструкцией из двух частей: экспрессией гена p16, которая характерна для сенесцентных клеток; и активирующим лекарством, которое учёные могли применять в целях контроля темпа сенолитической активности. Затем учёные подождали, пока животным не исполнится 12 месяцев (по человеческим меркам это похоже на человека в возрасте 40 лет), прежде чем вводить препарат впервые. Затем они продолжили вводить лекарство каждые две недели в течение следующих шести месяцев, и всего животные получили 13 циклов сенолитической терапии и были примерно похожи на людей в возрасте 50 лет.

Эксперименты явно показали, что животные получили пользу от сенолитической терапии даже после многих непрерывных циклов в течение их естественного среднего и по ранний пожилой возраст. Например, животные, чей механизм саморазрушения сенесцентных клеток был запущен, лучше сохранили функцию почек, и меньшее количество из них умерло в среднем и в раннем пожилом возрасте.

Учёные изучали влияние нескольких курсов сенолитической терапии на общее число сенесцентных клеток, а также существенно ли они истощали запасы функциональных прогениторных клеток у животных. Для этого учёные изучили влияние терапии на преадипоциты (клетки, образующие жировые клетки (адипоциты)) в жировой ткани животных – удобное место поиска, поскольку её легко найти, и она накапливает немалое число сенесцентных клеток.

После примерно 13 циклов сенолитической терапии у животных была лишь 1/8 числа сенесцентных преадипоцитов по сравнению с контролем (рис. 1 (а)) – очень существенное явное снижение. Но и в этом случае у животных оставалось функциональных прогениторных клеток как в контроле. (Рис. 1 (b)).

Активация сенолитических генов «самоуничтожения» в течение всей жизни сокращает число сенесцентных клеток (а), практически не влияя на число прогениторных (б) в жировой ткани. Столбцы в (b) с # являются статистически значимыми различиями.

В иной работе учёные инъецировали физетин – растительное сенолитическое вещество – мышам каждые сутки, начиная с момента, когда они уже находились в раннем пожилом возрасте (и, таким образом, уже имели как большое число сенесцентных клеток, так и истощающееся количество прогениторных клеток) и продолжали до их смерти. Указанное лечение сократило количество сенесцентных клеток в большинстве тканей примерно на 50%. Кроме этого, животные жили значительно дольше, а в их тканях были менее выражены возрастные изменения, чем у контрольных животные.

Убираем старое – и вживляем новое

И всё же, важно иметь много функциональных клеток, чтобы воспользоваться всеми преимуществами сенолитической терапии. Это было проиллюстрировано в эксперименте с использованием сенолитических лекарств или генов «самоуничтожения» в лечении животных моделей остеоартрита. Когда заболевание суставов было инициировано травмой у молодых животных, оно привело к хроническому повреждению суставов и накоплению сенесцентных клеток в синовиуме (мембрана, окружающая сустав, в которой живут клетки, вырабатывающие специальную жидкость, которая смазывает сустав). Уничтожение сенесцентных клеток уменьшило воспаление в суставе, предотвратило его разрушение и облегчило боли у животных.

Но сенолитическое лечение было намного менее эффективным, когда учёные повторили эксперимент на старых животных, и причины пролили некоторый свет на наш первоначальный вопрос. По сравнению с юными животными, старые животные накапливали гораздо больше сенесцентных клеток после того, как их суставы были повреждены, и эти клетки располагались в более глубоких слоях ткани, что сопровождалось более тяжёлым остеоартритом. Возможно, это связано с тем, что у старых животных больше клеток уже получили немалый ущерб от старения и намного легче превращались в сенесцентные. И когда старым животным ввели сенолитическое лечение, оставшиеся здоровые клетки также не реагировали: бремя клеток зомби уменьшилось, и старые животные всё ещё получили некоторое облегчение боли, но гены, которые помогли юным животным восстановить их повреждённые суставы не были активированы, и их хрящи не улучшились. Учёные полагают, что это может быть связано со снижением числа или функции прогениторных хрящообразующих клеток, вызванных процессами старения.

Точно так же, уничтожение сенесцентных клеток у старых мышей уменьшило излишнее число остеокластов (клеток, разрушающих кость), накапливающихся в стареющей кости, но не восстановило уменьшающийся запас костеобразующих остеобластов, малое число которых, несомненно, ограничило омолаживающие эффекты лечения.

В обоих случаях отсутствие увеличения числа или активности юных клеток не было результатом повреждения сенолитического лечения: уменьшение их числа уже произошло раньше начала лечения. Таким образом, проблема не в том, что сенолитическая терапия перестаёт работать или становится разрушающей со временем: а скорее в её нацеленности лишь на один тип повреждения, в то время как старение вызывает болезни из-за накопления многих типов клеточных и молекулярных повреждений в наших тканях. Решение состоит в том, чтобы соединить уничтожение стареющих клеток с инъекциями свежих новых функциональных клеток при помощи клеточной терапии. (Наш анализ прошлой работы по сенолитической терапии в моделях болезни Паркинсона в целях клинического применения в комбинированной терапии).

И если вернуться к начальному вопросу, это также окажется решением, если внезапно выяснится, что многие циклы сенолитической терапии приведут к старению слишком большого числа стволовых клеток. Но, как мы видели, все данные свидетельствуют – что это не будет проблемой в течение нашей нынешней жизни.

Автор: Ariel VA Feinerman

Источник