Многим из нас приходилось принимать различные препараты в лекарственных целях. В то же время, на аспирине, виагре и тамифлю фармацевтические корпорации делают миллиарды долларов. Вот только верхушка айcберга лекарственных блокбастеров: Список самых продаваемых лекарств 2010 года
Давайте разберемся, как же разрабатываются на текущий момент подобные лекарственные препараты.
Есть 2 базовых метода:
- Метод перебора. У каждой фармацевтической компании есть огромная база химических веществ, которые потенциально могут воздействовать на тело человека. Имея иформацию о том, что происходит в организме в целом при заболевании, можно предположить, какие вещества могут помочь при лечении. Данный метод заключается в простом «скрининге», то есть переборе всех веществ и изучении его воздействия при той или иной болезни. Этот путь еще несколько десятков лет назад был единственным возможным и широко применяется до сих пор. При этом, иногда случаются казусы. Например, виагру изначально изучали как препарат для людей, испытывающих проблемы с кровяным давлением. Для нормализации давления он не очень помог, зато люди, принимавшие препарат, ощутили некоторые «побочные явления», которые теперь широко известны.
- Rational drug design. Этот метод стал доступен после развития таких методов изучения структуры белков, как ЯМР спектроскопия, белковая кристаллография и электронная микроскопия. Дело в том, что белки являются важнейшими биомолекулами. В живой клетке они выполняют огромное количество разнообразных функций: расщепляют жиры и углеводы (ферменты), участвуют в переносе ионов (различные каналы), передают сигналы и многое-многое другое. Именно белки определяют то, как работает клетка, а, значит, и весь организм в целом. Соответственно, очень важно понимать молекулярный механизм работы этих машин. Для того, чтобы понять, как белки работают, нужно узнать их структуру.
Определение структуры белков — основная идея современной разработки лекарств. Ведь зная структуру белка с точностью до положений каждого атома (типичное разрешение перечисленных методов 1-5 ангстрем), возможно точно предсказать, какой лиганд (здесь: термин, обозначающий химическое вещество, связывающееся с белком) будет, например «затыкать» белок-канал в нейронах, передающий нервные импульсы в . Таким образом можно создать как мгновенно убивающий яд, так и лекарство от эпилепсии. Процесс расчета взаимодействия между белком и лигандом называется докингом (docking) и требует применения серьезных математических алгоритмов (а также, часто, кластеров или суперкомпьютеров). Существуют также соревнования среди научных групп, где требуется применить свой алгоритм докинга и решить задачу на скорость.
Мишени лекарств бывают двух типов: это либо белок в человеческом организме, который функционирует неверно в силу тех или иных причин, либо чужеродный микроорганизм — возбудитель болезни. Если в первом случае требуется улучшить или скомпенсировать функцию человеческого белка, то во втором необходимо воздействовать на функционально значимые белки бактерии или вируса и блокировать их функцию. Кстати, известный противовирусный препарат «Тамифлю» были разработаны именно с применением rational drug design. А первым лекарством, полученным таким способом, является также «противогриппозная» «Relenza», влияющая на белок оболочки вируса гриппа нейроминидазу. Многие из современных анти-ВИЧ препаратов были так же разработаны таким образом. Они мешают работе вирусной протеазы, которая расщепляет вирусные белки и позволяет вирусу нормально функционировать.
В дальнейшем я опишу принципы ЯМР спектроскопии, белковой кристаллографии и электронной микроскопии, а также обьясню, как пройти путь от ДНК последовательности гена белка до его трехмерной структуры.
Автор: a00
