Поперечные сшивки представляют собой повреждения, возникающие в процессе метаболизма, и потому являются обычным эффектом нормальной работы клеточной биохимии. Различного типа гликированные молекулы, известные как конечные продукты гликирования (AGE), накапливаются между клетками и взаимодействуют с внеклеточным матриксом, связывая между собой различные его структуры. Организация и состав этих структур наделяют ткани характерными для них свойствами, такими как эластичность (кожа и кровеносные сосуды), прочность (хрящевая и костная ткани) и т.д. Накапливающиеся в большом количестве поперечные связи нарушают эти свойства. Механизмы нарушения различны. Например, поперечные связи мешают свободному прохождению длинных параллельных молекулярных структур друг по другу. Так же, имеются данные, свидетельствующие о том, что продукты гликирования приводят к повышению уровня хронических воспалений, изменяя клеточную функцию через соответствующий рецептор (RAGE). Воспалительные процессы вносят свой вклад в патологии всех самых распространённых возрастных заболеваний.
Большинство образующихся поперечных связей быстро разрушаются, и их роль, вероятно, заметна лишь при нарушении метаболизма, например при ожирении или сахарном диабете 2-го типа. На данный момент считается, что главная проблема, – ведущая к возрастному ухудшению эластичности кожи и жёсткости сосудов, – связана с одним конкретным типом перекрёстных сшивок, образованных одним типом AGE – молекулой глюкозепаном (glucosepane). Исследования показывают, что глюкозепан образует подавляющее большинство поперечных связей в теле пожилого человека – столь крепких, что организм просто не имеет естественных механизмов их разрушения.
Поскольку речь идёт лишь об одном соединении, всё, что нужно, чтобы значительно уменьшить его вклад в старение – одно достаточно эффективное средство, способное это соединение разрушить. Целевой рынок лекарства – более половины человеческой популяции (почти все, старше 30 лет). Однако широкое сообщество исследователей не проявляет интереса к этой задаче, виной чему служит недостаток инструментов для работы с глюкозепаном. Любая исследовательская группа, берущаяся за эту проблему, должна будет начинать с нуля, а это значит, что почти все, кто нашли время над ней подумать, в итоге выбирали другие, более доступные для решения проблемы. Такая ситуация требует филантропии, чтобы дело сдвинулось с мёртвой точки. Единственным значительным источником финансирования исследований глюкозепана за последние несколько лет был SENS Research Foundation благодаря таким филантропам, как Джейсон Хоуп, а также поддержке нашего сообщества.
Тем не менее, поскольку описанная выше проблема довольно узкая, поиск одного кандидата для одной молекулы, на мой взгляд, она следующая SENS технология в очереди на финансовую поддержку, после очистки стареющих клеток (senescent cell clearance). Этот метод в данный момент разрабатывается в Oisin Biotechnology, и после него намечается конкуренция за финансирование от SENS между проектом по разрушению глюкозепана и терапией по удалению транстиретинового амилоида с проектом по восстановлению митохондриальной ДНК, стартовавшему пару лет назад. Однако, моё понимание последних тенденций немного отстало от современности, поэтому недавно я поговорил с несколькими людьми, занятыми в данной области. Моими собеседниками стали Обри де Грей (SENS), Дэвид Шпигель (Йель) и Уильям Бейнс, который сотрудничает с огромным числом исследователей в различных сферах, в том числе в обсуждаемой. Ниже схематично изложен результат этих бесед.
Получение глюкозепана – большой шаг вперёд
Лаборатория Дэвида Шпигеля разработала в 2015 году надёжный способ получения глюкозепана. Это важное событие, поскольку теперь люди, раннее не имевшие возможности принимать участие в этой области исследований, теперь могут начать собственные исследовательские проекты. Это также гарантирует, по крайней мере в ближайшем будущем, единообразие в том, что понимается под глюкозепаном и его молекулярной структурой.
Полного консенсуса по глюкозепану до сих не достигнуто
Тот факт, что именно глюкозепан ответственен за большую часть опасных сшивок всё чаще и чаще подвергается сомнению. Однако согласно нынешним данным, борьба с глюкозепаном в качестве основной цели оправдана. Дэвид Шпигель оптимистичен на этот счёт и полагает, что подходящее средство неизбежно будет найдено. Обри де Грей, однако, более осторожен в своих оценках, тогда как Уильям Бейнс и вовсе разочарован плохим качеством прошлых исследований. Разумеется после победы над глюкозепаном сомнения разрешатся в ту, или иную сторону, но пока это вопрос будущего. Фонд SENS сейчас спонсирует совместные исследования Джонатана Кларка в Babraham Institute, направленные на более точное выяснение роли глюкозепана, подтверждение современных представлений о его структуре (принципиально знать не только состав, но и пространственную организацию молекулы, определяющую её свойства) и поиск других возможных молекул ответственных за образование устойчивых поперечных сшивок, ведущих к патологиям.
Кандидат в лекарство все ещё не найден
На данный момент не существует даже приблизительной идеи как найти необходимый препарат среди огромного каталога существующих и разрабатываемых лекарств. Отсутствие идеи вытекает из отсутствия исследований по изучению организации похожих молекул в фармакологии. Подбор подходящего препарата – главное препятствие, лежащее на пути создания компании, которая подведёт черту в борьбе с глюкозепаном. Работа по тестированию препарата куда проще, чем поиск подходящего кандидата. Для анализа его эффективности достаточно организовать тестирование уровней глюкозепана до, и после лечения. Один из стандартных подходов здесь – использование в качестве маркеров введённые в иммунную систему антитела, взаимодействующие с глюкозепаном.
Вероятнее всего подходящий кандидат появится в процессе изучения бактерий
Лаборатория Шпигеля использует тот же подход, что применяется в исследовательской программе LysoSENS. Его суть заключается в том, что среди бактерий ищутся ферменты, которые могут эффективно разрушать глюкозепан. Эти ферменты точно существуют, хотя бы потому, что наши кладбища едва ли можно назвать складом липкого сахара. Тот факт, что исследования LysoSENS в этом направления велись десять лет, прежде чем они нашли первых претендентов на искомый фермент и получили финансовую поддержку от Human Rejuvenation Technologies, может показаться обескураживающим. Однако, лишь в последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в выращивании бактерий, и таким образом у исследователей сейчас появилось преимущество, недоступное раннее проекту LysoSENS. Одной из открытых проблем до сих пор был тот факт, что 99% всех видов бактерий не могли быть выращены в лабораторных условиях. Однако, после относительно простого технологического прорыва положение вещей изменилось. Все, что до сих пор было достигнуто учёными, было получено в результате изучения лишь 1% видов бактерий, теперь же все они могут быть подвергнуты регулярным исследованиям, таким образом пространство для работы увеличилось в сотню раз.
Сотрудники лаборатории Шпигеля уже выделили и научились выращивать отдельные виды бактерий, которые вероятно могут поглощать глюкозепан. Дэвид Шпигель считает, что при текущем уровне финансирования для выяснения механизма поглощения понадобиться около двух лет. Возможно для поглощения достаточно присутствия простого фермента, возможно процесс более сложен. Если дело в одном ферменте, тогда он довольно быстро может стать искомым препаратом, если нет, тогда придётся исследовать большее число бактерий, среди которых найдётся более подходящий кандидат. Эта работа может продвигаться быстрее, если будет увеличено финансирование, поскольку исследования по разным бактериям могут вестись параллельно большим числом исследователей. Однако поиск финансирования в этой сфере – сам по себе является проблемой.
Отмечу, что я опускаю трудности которые возникнут при извлечении нужных ферментов из бактерий и производства на их основе лекарства. Довольно вероятно возникновение нежелательных эффектов, например негативной реакции иммунной системы. Эта проблема не может быть решена простым помещением нужных препаратов в защитную капсулу, поскольку предполагается попадание её содержимого в межклеточное пространство. Список можно продолжить. Но все эти препятствия выглядят преодолимыми, дополнительная работа потребует применения новых технологий и подходов, которые могут прийти из других областей науки.
Две модели будущей коммерциализации
Начиная с этой точки возможны два пути коммерческого развития. Первый состоит в том, чтобы найти готового на риск инвестора, который вложит 2 миллиона долларов и будет терпеливо ждать два года, пока Дэвид Шпигель, Уильям Бейнс и Джонатан Кларк закончат свою работу. Такой сценарий реализуется во многих областях исследований, но он требует хороших связей и толстого кошелька. Именно поэтому подобного сорта договоры обычно заключаются с фармацевтическими компаниями, как это например произошло с разработкой терапии на основе transthyretin amyloid clearance therapy based on CPHPC
Второй путь – подбодрить исследователей и поддерживать их, как мы можем, с помощью наших пожертвований, возможно, несколько лет, пока не будет найден подходящий фермент. Когда дело вплотную подойдёт к тестированию препарата на крысах и мышах, можно организовать стартап на основе посевного финансирования. Такой сценарий намного проще в нашем сообществе – если Oisin Biotechnology удалось получить финансирование от фонда SENS, компания по разработке терапии против глюкозепана может сделать то же самое через пару лет.
Перевод выполнил Эл Мехтиев, группа SENS Volunteers
Автор: Ariel VA Feinerman
