Несколько лет назад «выстрелила» тема биохакинга. В рунете знаковой в этой сфере стала статья Сергея Фаге Мне 32 года, и я потратил $200 тысяч на «биохакинг». Миллионер Bryan Johnson тратит на биохакинг уже миллионы и позиционирует себя как The worlds most measured human . Не смотря на то, что тема в принципе интересная, есть ощущение что поиски ведутся немного «не там» и зашли в тупик. По сути все это превратилось в некую разновидность ЗОЖ для айтишников, с множеством измерений, поиском волшебных таблеток и часто лишь ИЛЛЮЗИЕЙ хорошего самочувствия, получаемой за счет психотропных препаратов (Сергей Фаге ежедневно принимает антидепрессанты, биохакер Аарон Трейвик утонул, находясь под воздействием кетамина) или пластической хирургии (Bryan Johnson).
С другой стороны, способы продлить молодость и жизнь ищут серьёзные лаборатории и стартапы с огромными бюджетами. Есть нобелевские премии. Но результат по сути такой же как у биохакеров - на практике ничего не работает. И не предвидится что заработает, несмотря на восторги и заверения энтузиастов. Все усилия биохимиков и генетиков продлить жизнь человека пока оказались тщетными.
В тоже время в этой сфере есть простые и логичные закономерности, которые не требуют миллионов и взлома организма, но на них почти никто не обращает внимание. Поэтому и написалась данная статья. Мне захотелось зайти совсем с другой стороны. Рассмотреть не теоретическую абстрактную молодость, а конкретную, максимально упрощенную, но легко измеряемую. И на этом наглядном примере проверить - что же действительно ее продлевает, а что является всего лишь мифом.
Материал разбит на три части: в первой части попробуем дать простое и предельно практичное определение молодости, во второй научимся измерять ее «запас», а в третьей будут рассмотрены способы продления и, главное, какие направления в этой области могут оказаться потенциально перспективными и «не тупиковыми».
В основном рассмотрение будет вестись на примере женщин. Поскольку женское старение в большей степени биологически запрограммировано, лучше изучено и очень легко измеряется. Для того, чтобы узнать, быстро или медленно будет стареть женщина не нужно многочисленной дорогой диагностики, достаточно пары простых тестов. У мужчин старение не столь детерминировано, но тем не менее, как мы увидим, имеет очень схожии закономерности.
Итак, почему одни женщины увядают в 30, а другие остаются привлекательными до 50? Как измерить молодость и узнать сколько этой самой молодости осталось конкретно у вас? Можно ли замедлить время? Ключём к ответу на все эти вопросы являются клетки, но не стволовые, а ПОЛОВЫЕ, а также понятие ФЕРТИЛЬНОСТЬ (способность производить потомство).
Все знают, что чем моложе женщина, тем она фертильнее. Но, оказывается, верно также и обратное: чем фертильнее женщина, чем выше ее репродуктивный потенциал, тем медленней она стареет и тем больше лет ей отпущено до наступления менопаузы и смерти.
Репродуктивный потенциал женщины определяется количеством половых клеток (яйцеклеток), заложенных и хранящихся в ее яичниках. В течении жизни новые яйцеклетки не образуются, а только расходуются уже имеющиеся. И ЭТО СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ПОЛОВЫХ КЛЕТОК во многом ДИКТУЕТ ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ.
Наступление менопаузы у женщины определяется не возрастом, а количеством яйцеклеток и скоростью их потери! Менопауза наступает тогда, когда число яйцеклеток уменьшается до пороговой величины: ~ 1000 клеток в каждом яичнике. Чем с большим числом яйцеклеток рождается девочка, тем дольше длится ее репродуктивная и биологическая молодость.
И у девочек и у мальчиков половые клетки закладываются в организме еще на стадии эмбрионального развития, когда эмбрион находится в утробе матери. Первичные половые клетки (primordial germ cells), попавшие в половые железы эмбриона, проходят ряд делений и трансформаций в результате которых у мальчиков образуются сперматогонии, а у девочек образуются яйцеклетки (ооциты). Яйцеклетки - это практически завершившие свое формирование половые клетки. Сперматогонии (Spermatogonial stem cells) наоборот - это самое начало сперматогенеза, они одновременно являются половыми и стволовыми клетками, и лишь после полового созревания из них начнут формироваться сперматозоиды. Но, не смотря на такое различие, количество заложенных сперматогоний, также как количество заложенных яйцеклеток, определяет репродуктивный резерв, от которого зависит будущая фертильность.
Число половых клеток достигает своего максимума примерно к 4-5 месяцу беременности: 7-10 миллионов у девочек (суммарно в обоих яичниках) и около 3 миллионов у мальчиков (суммарно в обоих яичках). Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries, Germ cell numbers in human embryonic and fetal gonads during the first two trimesters of pregnancy: analysis of six published studies
Известно, что после этого количество половых клеток в организме девочек лишь непрерывно снижается:
-
Число половых клеток у девочек достигает своего максимума на стадии эмбрионального развития: 7-10 миллионов суммарно в обоих яичниках;
-
На момент рождения суммарное число яйцеклеток снижается до 0.5 - 1 миллиона;
-
К началу полового созревания запас яйцеклеток уменьшается до ~300 тысяч;
-
Когда число яйцеклеток уменьшается до 10 тысяч, женщина теряет фертильность
-
Когда число яйцеклеток сокращается примерно до 2000 (~1000 в каждом яичнике) наступает менопауза.
Биологическое старение женщины четко коррелирует с уменьшением числа яйцеклеток в ее яичниках. В эволюционном плане биологическая и репродуктивная молодость неразрывно связаны между собой. Природа «заинтересована» во взрослом человеке только до тех пор, пока он может размножаться. Пока у женщины есть годные для оплодотворения яйцеклетки, природа обеспечивает ее хорошим здоровьем для рождения и выращивания потомства. Половые гормоны и иммунная система действуют как щит, защищающий от большинства болезней. С наступлением менопаузы этот щит перестает действовать - резко растет вероятность многих заболеваний, прежде всего сердечно сосудистой системы, диабета, рака, остеопороза, деменции. Функциональные системы организма начинают быстро стареть и угасать. Как в эпидемиологических, так и в лабораторных исследованиях наблюдается связь между возрастом репродуктивного старения и продолжительностью жизни. И все большее число фактов указывает на то, что «центральный переключатель старения» берет свое начало именно в области репродукции. Гормоны и мозг. Доктор Йоханнес Хубер
Большинство млекопитающих в естественных условиях до завершения репродуктивного периода не доживают, а если и доживают, то живут недолго. Репродуктивное старение сопровождается соматическим старением и растущей вероятностью смерти. Не исключением является и человек: по оценкам археологов, в прошлом лишь немногие индивиды долго жили в пост-репродуктивном возрасте. В основном средняя продолжительность жизни человека составляла 30-50 лет.
Однако при благоприятных условиях продолжительность жизни может увеличиваться в полтора-два раза. Многие домашние животные, при хорошем уходе, после завершения репродуктивного периода могут прожить еще столько же. Например, большинство мышей завершают размножение в возрасте 1.5-2 года. В естественных условиях они редко доживают до этого срока, но в качестве домашних питомцев могут дожить до 3-4 лет. Коровы и кошки перестают рожать после 8-12 лет, но в хороших условиях некоторые особи доживают до 16-20 лет. У женщин возраст наступления менопаузы 40-60 лет, при этом максимальная продолжительность жизни людей 80-120 лет. У людей эта закономерность отражена даже в языке - мы говорим «первая половина жизни», подразумевая детство и молодость, и «вторая половина жизни», подразумевая пострепродуктивный период.
Это означает, что репродуктивный период млекопитающих определяет не только период биологической молодости и здоровья, но также и общую продолжительность жизни вида. Средняя продолжительность жизни (в естественных условиях) ≈ возраст завершения размножения. Максимальная продолжительность жизни ≈ возраст завершения размножения * (1.5 ÷ 2)
Поскольку у женских особей репродуктивный период завершается, когда заканчиваются пригодные для оплодотворения яйцеклетки, то из этого следует, что ЧЕМ С БОЛЬШИМ ЧИСЛОМ ЯЙЦЕКЛЕТОК РОЖДАЮТСЯ ЖЕНСКИЕ ОСОБИ И ЧЕМ МЕДЛЕННЕЙ ПОЛОВЫЕ КЛЕТКИ У НИХ РАСХОДУЮТСЯ, ТЕМ ВЫШЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ ВИДА. Наглядно это видно на графике (Germ cell nests in adult ovaries and an unusually large ovarian reserve in the naked mole-rat):
Раньше считалось что продолжительность жизни вида тем больше, чем больше размер животных. Но оказалось что важен не размер тела (масса), а размер овариального резерва (число половых клеток). У большинства млекопитающих с увеличением размеров тела растут и размеры яичников и соответственно число яйцеклеток в них. Но это не всегда так.
Для наглядности сравним мышь и голого землекопа. У этих грызунов примерно одинаковый вес, а вот число половых клеток у самок отличается почти в 100 раз. Соответственно существенно отличается и продолжительность жизни этих видов (Differentiation of Mouse Primordial Germ Cells into Functional Oocytes In Vitro, Postnatal oogenesis leads to an exceptionally large ovarian reserve in naked mole-rats).
Обратный пример - это человек и слон. Вес различается в 50 раз, а вот число половых клеток и скорость их расходования примерно одинаковы. В результате четко видно, как число заложенных яйцеклеток определяет основные жизненные этапы и насколько они в таком случае совпадают (Development of the germinal ridge and ovary in the African elephant (Loxodonta africana), The reproductive advantages of a long life: longevity and senescence in wild female African elephants, Reproductive cessation and post-reproductive lifespan in Asian elephants and pre-industrial humans).
Замечание: Старые слоны в основном умирают от голода, поскольку с возрастом у них стираются зубы. При наличии зубных врачей возможно максимальная продолжительность жизни слонов тоже могла бы достигать 100 лет.
До сих пор речь шла о среднестатистических значениях числа яйцеклеток. В действительности же число половых клеток у особей одного и того же вида при рождении может очень сильно варьироваться. И это обуславливает, что и стареть в дальнейшем они тоже будут по разному.
Если вернутся к людям, то у среднестатистической девочки, на момент рождения, каждый яичник содержит ~300 тысяч яйцеклеток. Но с одной стороны есть женщины, которые рождаются с очень малым числом яйцеклеток (~35 тысяч в каждом яичники) - такие женщины предрасположены к ранней менопаузе в 40 лет и быстрому старению. А с другой стороны есть женщины, у которых при рождении число яйцеклеток в каждом яичнике доходит до 2,5 миллионов - медленно стареющие женщины с поздней менопаузой в 60 лет.
Именно поэтому одни женщины стареют уже в 30-40, а другие сохраняют молодость и здоровье до 50-60 лет. Эту разницу в 20 лет обуславливают яйцеклетки. ЧЕМ БОЛЬШЕ У ЖЕНЩИНЫ ЯЙЦЕКЛЕТОК, ТЕМ ПОЗДНЕЕ У НЕЕ НАСТУПАЕТ МЕНОПАУЗА И МЕДЛЕННЕЙ ПРОИСХОДИТ СТАРЕНИЕ. Женщины с большим числом яйцеклеток и поздним наступлением менопаузы даже эпигенетически стареют медленнее женщин с ранним наступлением менопаузы (Menopause accelerates biological aging).
Поскольку длина репродуктивного периода определяет не только скорость старения, но также и продолжительность жизни вида, то неудивительно, что такая же закономерность прослеживается и внутри вида. Женщины с более высокой фертильностью и поздней менопаузой статистически живут дольше. А сниженная фертильность и ранняя менопауза до 40 лет коррелируют с меньшей продолжительностью жизни и повышенной смертностью. (Fertility and Life Span: Late Children Enhance Female Longevity, The quest for biomarkers linking ovarian aging and longevity, Age at natural menopause in relation to all-cause and cause-specific mortality in a follow-up study of U.S. black women). Тоже самое имеет место у обезьян и слонов. Более ранняя смертность наблюдается у особей со сниженной фертильностью. Самыми же долгоживущими оказываются самые фертильные особи. Mortality and Fertility Rates in Humans and Chimpanzees: How Within-Species Variation Complicates Cross-Species Comparisons, The reproductive advantages of a long life: longevity and senescence in wild female African elephants
Учитывая, что для вида в целом максимальная продолжительности жизни примерно в полтора-два раза превышает возраст окончания репродуктивного периода, можно предположить, что такое же соотношение может быть верно и для отдельных индивидуумов. Отсюда возникает ГИПОТЕЗА: Максимальная продолжительность жизни женщины ≈ возраст наступления менопаузы * (1.5 ÷ 2)
Сравнение двух групп женщин, родившихся в 1896 году, показало, что женщины, дожившие как минимум до 100 лет, в четыре раза чаще рожали детей в сорокалетнем возрасте, чем женщины, дожившие только до 73 лет (у женщин, которые поздно рожают, менопауза наступает позже 50 лет. подробно об этом во второй части) Middle-aged mothers live longer
Таким образом, можно сказать, что все мы рождаемся с неким «резервом долговечности» или, как говорят биологи, «запасом прочности», который в значительной степени определяет сколько продлиться наша молодость и сколько мы вообще потенциально можем прожить. Дальше этот резерв нужно еще адекватно использовать, чтобы прожить отпущенный нам максимум. Но важно то, что у разных людей запас долговечности ИЗНАЧАЛЬНО разный. И по крайней мере у женщин его легко измерить, поскольку он коррелирует с числом яйцеклеток в яичниках.
Из за того, что женщины, родившиеся с разным количеством яйцеклеток, стареют по разному, в медицине широко используется понятие -ИНДИВИДУАЛЬНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО или РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА. Репродуктивная молодость определяется не числом лет со дня рождения, а числом лет до утраты фертильности. Чем больше у женщины в запасе лет до наступления менопаузы, тем биологически она моложе. А для того, чтобы определить, как именно будет стареть женщина и сколько у нее есть в запасе лет до наступления менопаузы, врачи измеряют ее «овариальный резерв».
ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ – это количество яйцеклеток, сохранившихся в женских яичниках на данный момент времени.
ИЗМЕРЕНИЕ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА
Напрямую сотни тысяч микроскопических яйцеклеток, хранящихся в яичниках, сосчитать невозможно. По этой причине на практике используются методы, позволяющие оценить овариальный резерв косвенно. Одним из основных методов оценки овариального резерва является ПОДСЧЕТ АНТРАЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛОВ. Поэтому, перед тем как двинутся дальше и перейти к вычислениям, немного базовой информации о фолликулах и о том, куда они исчезают.
КУДА ИСЧЕЗАЮТ ЯЙЦЕКЛЕТКИ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЧАСЫ
Каждая яйцеклетка в яичниках окружена клеточной оболочкой, которая ее окружает, защищает и питает. Эта защитная клеточная оболочка, внутри которой хранится и развивается яйцеклетка и называется ФОЛЛИКУЛ (фолликул в переводе с латинского означает «мешочек» или «пузырек»).
Основное множество фолликулов, с заключенными в них яйцеклетками, хранятся в яичниках в неком дремлющем «примордиальном» состоянии. Эти покоящиеся фолликулы и составляют подлинный овариальный, или как его еще называют, фолликулярный резерв женщины (primordial or non-growing follicles pool).
Однако небольшая часть этих дремлющих фолликулов постоянно просыпается (follicles recruitment) и вступает в многостадийный рост. Суммарно у девочки-женщины ежемесячно активируется около 0,1% - 1% от всех имеющихся фолликулов (скорость активации увеличивается с возрастом). У молодых женщин в среднем активируется примерно 20-30 фолликулов в день или ~1000 фолликулов в месяц. У 40-летних женщин в среднем активируется всего ~100 фолликулов в месяц.
До наступления половой зрелости ВСЕ проснувшиеся фолликулы гибнут на разных стадиях своего развития!
Но с началом менструаций, под воздействием половых гормон, небольшому проценту активированных фолликулов удается избежать гибели. Эти выжившие фолликулы вступают в дальнейший рост и начинают быстро увеличиваться в размерах.
По мере роста в фолликулах образуется полость, заполненной жидкостью и они становятся похожи на пузырьки, в каждом из которых плавает своя яйцеклетка. Фолликулы с полостью называют «антральными» (от латинского antrum — «полость»). Благодаря наличию полости их становится возможно увидеть на ультразвуковом исследовании.
Таким образом, на начало каждого менструального цикла в яичниках женщины вырастает не один фолликул, а группа или, как говорят медики, «когорта» крупных антральных фолликулов, которые можно увидеть и подсчитать на УЗИ. Все они является фолликулами примерно одного поколения (возраста). На практике врачи в основном говорят не о яйцеклетках, а о фолликулах, поскольку именно их рост они отслеживают на УЗИ.
Чем больше овариальный резерв женщины, тем большее количество фолликулов вступает в рост и в конечном итоге достигает стадии больших антральных. Поэтому число антральных фолликулов, которое врач видит на УЗИ, косвенно отражает количество ВСЕХ имеющихся у женщины фолликулов. У молодых женщины ежемесячно образуется примерно 20-40 антральных фолликулов. К возрасту наступления менопаузы число антральных фолликулов уменьшается до 0.
Когорта антральных фолликулов активно растет примерно до 8-11 дня цикла. Потенциально все они способны созреть и быть оплодотворены. Однако, лишь один из них («доминантный») достигает овуляции, а все остальные фолликулы из когорты подвергаются атрезии и уничтожаются.
Таким образом естественный отбор проходят не только спермотозоиды, но также и яйцеклетки - лишь незначительная часть фолликулов (примерно 1 из 1000!) проходит весь цикл созревания и доходит до стадии овуляции.
Точное время роста фолликулов от активации до овуляции трудно установить. Раньше считали, что развитие фолликула длится несколько месяцев. Согласно современным данным этот процесс занимает БОЛЬШЕ ГОДА! То есть, больше года пробудившийся фолликул должен развиваться и расти, для того, чтобы находящаяся внутри него яйцеклетка могла созреть, выйти из яичника и оплодотвориться. В процессе роста фолликул проходит множество стадий, включая такие, на которых он становится чувствительным к гормональным воздействиям и внешним повреждающим факторам. Это стоит учитывать при планировании беременности.
Процесс пробуждения, созревания и гибели (атрезии) фолликулов, непрерывно идущий в яичниках женщины называется ФОЛЛИКУЛОГЕНЕЗ. Он начинается еще когда девочка находится в утробе матери, и продолжается до тех пор, пока не закончатся яйцеклетки (наступление менопаузы). По сути это и есть те самые БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЧАСЫ, которые тикают.
Процесс фолликулогенеза и расходования яйцеклеток в организме женщины невозможно остановить. Даже когда овуляция не происходит (во время беременности, кормлении грудью, приеме оральных контрацептивов и тп) яйцеклетки не «экономятся» и все равно уничтожаются. Невозможно увеличить запас яйцеклеток или улучшить их качество.
Единственный способ по настоящему продлить репродуктивную и биологическую молодость женщины - это сделать так, чтобы девочка родилась с максимально возможным для нее количеством яйцеклеток и чтобы имеющиеся у нее яйцеклетки расходовались как можно медленнее (подробно об этом в заключительной части).
Однако современные технологии позволяют “остановить репродуктивное время” за счет заморозки яйцеклеток.
РЕПРОДУКТИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ и ОТЛОЖЕННОЕ МАТЕРИНСТВО
Тот факт, что в каждом менструальном цикле закладывается рост множества антральных фолликулов, а до овуляции доживает лишь один из них («доминантный»), является основой вспомогательных репродуктивных технологий. Врачи научились блокировать процесс подавления доминантным фолликулом остальных фолликулов, растущих вместе с ним. В результате «в стимулированном цикле» зрелости достигает не один, а 10-30 фолликулов. После чего яйцеклетки из всех этих фолликулов извлекают и замораживают.
Это позволяет создать «репродуктивный резерв» пока женщина молода и обладает качественными клетками. Идеальный возраст для заморозки яйцеклеток, также как и для наступления беременности, это период 18-27 лет. Он считается оптимальным для получения клеток наилучшего качества.
МУЖЧИНЫ
В отличие от женщин, у мужчин половые клетки (спермотозоиды) обновляются и вырабатываются на протяжении всей жизни. Поэтому мужское старение не запрограммировано так жестко, как женское. Теоретически мужчина может сколь угодно долго сохранять репродуктивную молодость и фертильность.
Но на практике качество спермы у мужчин с возрастом все же снижается - падает объем эякулята и подвижность спермотозоидов, растет процент мертвых и “бракованных” спермиев. Постепенно мужчины, как и женщины, теряют естественную фертильность и в какой то момент их сперма становится непригодной для оплодотворения естественным путем. В некотором смысле утрата фертильности у мужчины - это аналог женской менопаузы. Только утрата фертильности у мужчин не так сильно привязана к возрасту - мужчины могут становится отцами даже после 50. Качество спермы обычно начинает снижаться после 40, но наиболее значительное снижение показателей спермограммы происходит в возрасте после 55 лет.
Удивительно то, что не смотря на столь кардинальное различие, оказалось, что у мужчин молодость и здоровье тесно связаны с фертильностью точно также, как у женщин. Чем фертильнее мужчина (чем лучше показатели его спермы), тем лучше его здоровье, меньше вероятность заболеваний и смерти. Можно сказать тем он биологически моложе. Особенно сильное влияние на мужское здоровье оказывает полная утрата фертильности. Полная утрата фертильности у мужчин, точно также, как наступление менопаузы у женщин, коррелирует с ростом числа всевозможных онкологических, сердечно-сосудистых, метаболических и аутоиммунных заболеваний и является предиктором госпитализации и смертности.
Возможно все это покажется менее удивительным, если вспомнить что у мужчин есть свой аналог овариального резерва - это количество сперматогоний в яичках. Подобно яйцеклеткам исходно сперматогонии закладываются на стадии эмбрионального развития и по сути в дальнейшем составляют «мужской репродуктивный резерв». С возрастом количество (плотность) сперматогоний в мужских яичках постепенно снижается также, как снижается количество яйцеклеток в женских яичниках. Например у пожилых мышей количество сперматогоний в 60 раз меньше чем у молодых мышей. Aging of male germ line stem cells in mice
Хотя теоретически сперматогонии бессмертны и способны бесконечно делится, в действительности они, как и яйцеклетки, стареют и теряют свой спермообразующий потенциал. Кроме того, стареют и атрофируются сами яички аналогично тому, как у женщин стареют и уменьшаются в объеме яичники. Все это в совокупности и приводит к бесплодию. Aging of spermatogonial stem cells by Jnk-mediated glycolysis activation
Можно сказать, что качество спермы лишь отражает состояние мужского репродуктивного резерва подобно тому, как число и качество антральных фолликулов отражает состояние женского овариального резерва.
Как конкретно количество половых клеток, закладываемое в половые железы мужского эмбриона, отражается в дальнейшем на мужской фертильности и процессах старения к сожалению почти не изучено. Известно лишь, что когда количество сперматогоний снижается ниже некоторой пороговой величины, мужчина утрачивает фертильность (независимо от возраста). Исследование, проведенное на мальчиках, прошедших химиотерапию, показало что у них количество (плотность) сперматогоний в ткани яичек после лечения снижается примерно в 10-20 раз, что приводит к пожизненной стерильности. Количество сперматогоний в ткани яичка человека, полученной до пубертата для сохранения фертильности перед потенциально стерилизующей терапией
В остальном же, пока что, можно лишь строить догадки и опираться на аналогии с закономерностями, обнаруженными у женщин. Однако то, что качество спермы является фундаментальным биомаркером и предиктором общего состояния мужского здоровья, подтверждается все большим количеством исследований и не вызывает сомнений. Так что, если из множества анализов для проверки здоровья и оценки молодости выбирать наиболее информативные, то спермограмма у мужчин должна обязательно среди них присутствовать.
Male infertility as a window to health, Male Infertility and Future Cardiometabolic Health: Does the Association Vary by Sociodemographic Factors?, Increased Risk of Cancer in Infertile Men: Analysis of U.S. Claims Data, Are Infertile Men Less Healthy than Fertile Men? Results of a Prospective Case-Control Survey, Male Infertility Increases the Risk of Cardiovascular Diseases: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Taiwan, Male factor infertility and risk of death: a nationwide record-linkage study
Вторая часть будет немного позже. Кому интересно черновой вариант можно посмотреть в VK: https://vk.com/cobiot Чтобы не засорять хабр, заметки о здоровье и околомедицинские темы в основном будут там и в telegram https://t.me/cobiot
Автор: cobiot
