Тема COVID-19 сейчас звучит из каждого утюга, и каждый, кто был военным аналитиком в январе, экономистом в нефтяной отрасли в феврале, сейчас внезапно превратился в вирусолога. Тем не менее из информационного потока можно выделить весьма достойные заметки. Нам хотелось бы рассказать немного о некоторых препаратах – и параллельно затронуть всплывающую тему сходства с ВИЧ (сходства, которого нет), а также то, что якобы „препараты против ВИЧ работают и против коронавируса SARS-CoV-2“ (НЕТ, или как минимум не совсем так).
Даже небезызвестный Люк Монтанье (Нобелевская премия за открытие ВИЧ) недавно высказал своё мнение по поводу того, что коронавирус SARS-CoV-2 был сделан искусственно, причём были использованы части генома ВИЧ. Скорее всего, он сделал это заявление потому, что предположительно SARS-CoV-2 может проникать в T-клетки иммунной системы, однако исследования показывают, что между геномами этих двух вирусов нет ничего общего.
Вирус
Прежде – несколько общих слов о самом вирусе: коронавирусы принадлежат к IV группе по классификации Балтимора. Это РНК-вирусы, геном которых непосредственно копируется в РНК – этот процесс называется РНК-зависимой РНК-полимеризацией, или просто репликацией.
Репликация
Генетическая информация в РНК закодирована последовательностями четырьмя разных азотистых оснований, два пурина (аденин и гуанин) и два пиримидина (цитозин и урацил, в ДНК место урацила занимает тимин). Однако сами со себе азотистые основания не способны образовывать скелет нуклеиновой кислоты, поэтому они соединены с рибозой (в ДНК – дезоксирибозой), образуя базовые кирпичики – нуклеозиды. Нуклеозиды в свою очередь фосфорилируются до моно-, ди- и трифосфатов – нуклеотидов, которые и участвуют в построении нуклеиновой кислоты.
Ремдесивир
Один из многообещающих экспериментальных препаратов – это ремдесивир (remdesivir). Сообщается, что он оказался настолько эффективным против вируса SARS-CoV-2, что пациенты через несколько дней уже могли отправляться домой [2]. Тем не менее сейчас проходят (настоящие) двойные слепые исследования в США, которые должны дать точный ответ, является ли этот препарат на самом деле эффективным. Испытания начинали проводить в Китае, но они не увенчались успехом по одной простой причине – кончились пациенты, эпидемию удалось погасить. Безопасность ремдесивира была подтверждена ранее [3].
Ремдесивир, разработанный Gilead Sciences, является пуриновым нуклеотидным аналогом и должен прерывать этап репликации вирусной РНК. Суть состоит в том, что полимераза пытается использовать нечто, похожее на „кирпичик“, но не может это сделать – „кирпичик“ нестандартный.
Важно: Препараты класса нуклеозидных / нуклеотидных аналогов, используемые для лечения ВИЧ, не будут работать против коронавирусов просто потому, что для ВИЧ это должны быть аналоги дезоксинуклеоз(т)идов, а для коронавирусов – нуклеоз(т)идов (см. классификацию Балтимора – для ВИЧ строится провирусная ДНК). Для ВИЧ – дезоксирибоза, для коронавирусов – рибоза.
Эти препараты никогда и никем не рассматривались как пригодные для лечения коронавирусов – приходилось слышать в интервью одной „science writer“ о том, что для лечения инфекции SARS-CoV-2 используют азидотимидин (AZT = зидовудин, препарат для лечения ВИЧ-инфекции). Разумеется, это не так, она перепутала с азитромицином (антибиотиком).
Ещё важнее: Ремдесивир – препарат экспериментальный, в свободной продаже он отсутствует. Нам ничего не известно по поводу его возможных побочных эффектов.
Ингибиторы протеазы
А вот препараты совершенно иного класса – ингибиторы протеазы – рассматривались, и, насколько мне известно, применяются, несмотря на отсутствие чётких доказательств эффективности. Так, например применение препарата „Калетра“ (лопинавир + ритонавир) представляется достаточно сомнительным.
Лопинавир – ингибитор аспартатной протеазы ВИЧ-1 (ритонавир тоже, но здесь он работает как бустер, позволяющий дольше поддерживать концентрацию лопинавира). Протеазы – это ферменты, „ножницы“, которые разрезают белки. По мРНК ВИЧ синтезируются „длинные“ белки, из которых собирается оболочка ВИЧ – но для того, чтобы вирион созрел, нужно эти белки в определённых местах разрезать, чем и занимается протеаза.
Один из обычных побочных эффектов „Калетры“ – она выключает не только целевой фермент внутри клеток, но и частично другие (неспецифическое ингибирование протеаз). В том числе те, что переваривают белки в желудке и кишечнике. Поэтому богатая белками пища (мясо, яйца, сыры, бобовые и т.д.) усваивается хуже, что и приводит к диарее.
Небольшое лирическое отступление
Нам неизвестно, как оценивают сами пациенты применение этого препарата, однако легко можно представить следующую ситуацию: условный Вася Пупкин получает некоторое количество таблеток „Калетры“ для лечения дома, в условиях карантина. Васе никто не рассказал об этом препарате, и он не знает, как его применять. Скорее всего, он не знает, что этот препарат является ингибитором протеазы; более того, представляется сомнительным, что ему известно само слово „протеолиз“. Поэтому Вася (большой любитель мяса – нисколько не осуждаю его!) готовит себе полную кастрюлю пельменей. Сидя на унитазе (надеемся, он успел добежать), Вася понимает, что он не осознавал в полной мере побочных эффектов этого чудесного препарата; как избавиться от них, он не знает, и поэтому, скорее всего, выкидывает (весьма недешёвые) таблетки всё в тот же унитаз.
Причины сомнений в эффективности применения данного препарата просты: SARS-CoV-2 имеет сериновую протеазу, в то время как калетра – ингибитор аспартатной протеазы ВИЧ-1, нацеленный на ядро протеазы – аминокислотную последовательность Asp25 Thr26 Gly27.
Возможно, что за счёт неспецифического ингибирования протеолиза „Калетра“ (а также некоторые другие заявленные ИП, например, индинавир) угнетают и ферменты коронавируса – но, после первых сообщений о единичных случаях улучшения, правильно организованные испытания „Калетры“ её эффективности против коронавируса не показали. [4]
Ингибиторы сериновых протеаз существуют. Нам неизвестно, есть ли такой ИП, который будет одновременно безопасным для человека и одновременно действенным против вируса SARS-CoV-2
Ингибиторы вирусных белков
Поскольку вирус SARS-CoV-2 использует рецептор АПФ2 (ACE2) для проникновения в клетку, проводятся исследования препарата APN01 (человеческого рекомбинантного АПФ2 = hrsACE2), который должен связываться с оболочечными белками вируса, предотвращая таким образом проникновение в клетку. Тем не менее, подобный препарат как минимум применялся для лечения ВИЧ-инфекции: энфувиртид („Фузеон“).
Но тут есть тонкий момент: нам известно, что коронавирусы, в частности, MERS-CoV (бетакоронавирус, как и SARS-CoV-2) способны к межклеточной передаче, не задействуя белковые рецепторы [5]. Таким образом, заранее неизвестно, насколько такой препарат вообще может быть эффективен. Предполагаем, что для профилактики и на ранней стадии.
Заключение
Нам не удалось найти чётких доказательств эффективности в отношении SARS-CoV-2 каких-либо препаратов. Двойные слепые рандомизированные исследования должны прояснить этот вопрос.
Благодарности
За огромную помощь в написании поста благодарю группу ВК „ВИЧ/СПИД отрицание и альтернативная медицина“ и в особенности соавтора этого поста, микробиолога Ольгу. Ольга, спасибо! Без тебя этот пост не был бы написан.
Ссылки
- http://www.leparisien.fr/societe/coronavirus-et-vih-pourquoi-la-theorie-du-pr-luc-montagnier-est-invraisemblable-17-04-2020-8301387.php
- https://edition.cnn.com/2020/04/16/health/coronavirus-remdesivir-trial/index.html
- https://choice.npr.org/index.html?origin=https://www.npr.org/2018/11/27/670913385/ebola-treatment-trials-launched-in-democratic-republic-of-the-congo-amid-outbrea
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32047128
Дополнительно о методах лечения вирусных инфекций
Автор: Андрей Кочетков
